Neurotransmetteurs inhibiteurs

Neurones GABAergiques

La libération du GABA et ses actions subséquentes jouent un rôle crucial dans la régulation de l'équilibre entre excitation et inhibition au sein du système nerveux, influençant ainsi l'activité globale des circuits neuronaux. Les neurones GABAergiques sont des cellules nerveuses qui libèrent le GABA comme principal neurotransmetteur. La majorité des interneurones locaux du système nerveux central (SNC) sont GABAergiques, mais de nombreux neurones de projection le sont également. Parmi les exemples typiques de ces neurones, on peut citer les interneurones corticaux, les neurones du noyau réticulaire du thalamus, les neurones épineux de taille moyenne du striatum, les neurones du globus pallidus et de la partie réticulée de la  substance noire, ainsi que les cellules de Purkinje du cervelet.

Synthèse et libération du GABA

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central et est synthétisé dans le cytoplasme des neurones GABAergiques, généralement par la décarboxylation de son neurotransmetteur précurseur, le glutamate, grâce à l'enzyme glutamate décarboxylase (GAD). Il existe deux isoformes de GAD, GAD65 et GAD67, nommées d'après leurs poids moléculaires respectifs.

Une fois synthétisé, le GABA est stocké dans des vésicules, de petits sacs délimités par une membrane, situés dans les terminaisons axonales. Lorsqu'un potentiel d'action atteint la terminaison, il déclenche la libération du GABA dans la synapse. Ce processus s'effectue par exocytose : la membrane de la vésicule fusionne avec la membrane plasmique de la cellule, libérant ainsi le neurotransmetteur dans la synapse. Après sa libération, le GABA se lie aux récepteurs GABA présents sur la membrane postsynaptique.

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Récepteurs GABA

Il existe deux principaux types de récepteurs GABA :

• Récepteurs GABA-A : Les récepteurs GABA-A sont des canaux ioniques ligand-dépendants. Ils s'ouvrent en réponse à la liaison du GABA, permettant aux ions chlorure de pénétrer dans le neurone. Cet afflux d'ions chlorure hyperpolarise la membrane neuronale, ce qui la rend moins susceptible de se dépolariser et réduit l'excitabilité globale du neurone.
• Récepteurs GABA-B : Les récepteurs GABA-B sont des récepteurs métabotropiques et exercent leurs effets par l'intermédiaire de protéines G. Lorsque le GABA se lie aux récepteurs GABA-B, il active une voie de signalisation qui implique l'inhibition de l'adénylate cyclase et l'ouverture des canaux potassiques. Les ions potassium sortent du neurone, sous l'effet de leur gradient électrochimique, et hyperpolarisent la membrane cellulaire, inhibant ainsi le neurone postsynaptique. Les récepteurs GABA-B peuvent également être présents dans les terminaisons axonales de la membrane présynaptique, où ils jouent un rôle dans l'inhibition présynaptique, modulant la libération de neurotransmetteurs tels que le glutamate et le GABA lui-même.

Réabsorption du GABA

Chaque fois que le GABA est libéré dans la fente synaptique d'une synapse, ses effets prennent fin par la réabsorption ou dégradation enzymatique. La réabsorption des neurotransmetteurs est faite par le neurone présynaptique. Le GABA peut être recapturé par la terminaison axonale ou par les prolongements des cellules gliales voisines grâce à des protéines spécialisées appelées transporteurs de GABA, qui pompent activement les molécules de GABA hors de la fente synaptique. Par ailleurs, le GABA peut être dégradé par des enzymes présentes dans la fente synaptique, comme la GABA transaminase.

La réabsorption du GABA remplit plusieurs fonctions importantes :

• Interruption du signal : La réabsorption contribue à mettre fin au signal GABAergique en éliminant le GABA de la fente synaptique. Ceci est crucial pour prévenir l'inhibition continue du neurone postsynaptique.
• Préservation du GABA : La réabsorption permet au neurone présynaptique de recycler le GABA pour une utilisation ultérieure. Il s'agit d'un moyen économe en énergie de maintenir un stock de neurotransmetteurs pour la neurotransmission continue.
• Prévention du débordement : La réabsorption contribue à empêcher le débordement du GABA vers les synapses voisines, garantissant ainsi que le neurotransmetteur agit spécifiquement sur les récepteurs postsynaptiques ciblés.

Il existe différents sous-types de transporteurs de GABA responsables de la réabsorption du GABA, et ceux-ci jouent un rôle dans la régulation de la concentration de GABA dans la fente synaptique. Les médicaments qui affectent la recapture du GABA pourraient potentiellement influencer la neurotransmission GABAergique et constituent des domaines de recherche intéressants pour les affections où la signalisation GABAergique est perturbée.

Il est important de noter que le processus de recapture est très spécifique à chaque neurotransmetteur. Ainsi, les transporteurs de GABA sont distincts des transporteurs d'autres neurotransmetteurs comme la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline, et impliquent des mécanismes différents.

Agonistes du GABA

Les agonistes du GABA sont des substances qui se lient aux récepteurs GABA du système nerveux central et les activent. Ils sont utilisés en pratique clinique comme médicaments et peuvent avoir divers effets sur le système nerveux, notamment des effets calmants ou sédatifs. Les benzodiazépines constituent une classe de médicaments qui potentialisent les effets inhibiteurs des récepteurs GABA-A. Parmi elles, on trouve le diazépam, le lorazépam et l'alprazolam. Les barbituriques forment une autre classe de médicaments qui agissent comme agonistes du GABA. L'éthanol, le principe actif des boissons alcoolisées, a des effets complexes sur le système GABAergique. Il renforce les effets inhibiteurs des récepteurs GABA-A, contribuant ainsi à ses propriétés sédatives et anxiolytiques. Certains myorelaxants, comme le baclofène, agissent comme agonistes des récepteurs GABA-B. Le baclofène est utilisé pour traiter les spasmes et la spasticité musculaires.

Structure de la glycine

La glycine est l'acide aminé le plus simple, tant sur le plan structurel que chimique. Elle peut être synthétisée à partir de la sérine par l'enzyme sérine hydroxyméthyltransférase ou produite par la glycine synthase. La glycine possède une chaîne latérale non polaire composée d'un atome d'hydrogène et sa formule chimique est H₂N-CH₂-COOH.

Mécanisme d'action de la glycine

Dans le système nerveux central, la glycine agit comme neurotransmetteur inhibiteur, particulièrement présente dans la moelle spinale (moelle épinière) et le tronc cérébral. La médiation de son action est assurée par les récepteurs de la glycine (GlyR), qui sont des récepteurs ionotropes aux ions chlorure. La liaison de la glycine à son récepteur provoque l'ouverture du canal ionique, entraînant un influx d'ions chlorure. Cela conduit à l'hyperpolarisation de la membrane postsynaptique, ce qui rend plus difficile la génération d'un potentiel d'action par le neurone et contribue ainsi à la neurotransmission inhibitrice.

Les récepteurs de la glycine (GlyRs) sont composés de cinq sous-unités qui forment des pentamères avec un pore central conducteur d'ions. Deux principaux types de sous-unités GlyR ont été décrites. La sous-unité α détermine les propriétés pharmacologiques et physiologiques du récepteur et existe sous quatre isoformes différentes. La sous-unité β est importante pour l'assemblage du récepteur et son expression fonctionnelle. La neurotransmission glycinergique dépend également de la réabsorption de la glycine de la fente synaptique par la membrane présynaptique grâce aux transporteurs de glycine (GlyT).

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