Inhibitorische Neurotransmitter

GABAerge Neurone

Die Freisetzung von GABA und die daraus resultierenden Wirkungen spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Gleichgewichts zwischen Erregung und Hemmung im Nervensystem und beeinflussen so die Gesamtaktivität neuronaler Netzwerke. GABAerge Neurone sind Nervenzellen, die GABA als ihren primären Neurotransmitter freisetzen. Die meisten Neurone der lokalen Schaltkreise im zentralen Nervensystem (ZNS) sind GABAerge Interneurone, doch auch viele Projektionsneurone sind GABAerg. Typische Beispiele für diese Neurone sind kortikale Interneurone, Neurone des retikulären Thalamuskerns, Neurone des Striatums, Neurone des Globus pallidus und der Pars reticulata der Substantia nigra sowie Purkinje-Zellen des Kleinhirns.

Synthese und Freisetzung von GABA

GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) und wird im Zytoplasma GABAerger Neurone synthetisiert, in der Regel durch die Decarboxylierung seines Vorläufer-Neurotransmitters Glutamat, katalysiert durch das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD). Es existieren zwei Isoformen von GAD, GAD65 und GAD67, die nach ihrem jeweiligen Molekulargewicht benannt sind.

Nach der Synthese wird GABA in Vesikeln gespeichert. Dabei handelt es sich um kleine, membranumhüllte Bläschen innerhalb der Axonendigungen. Erreicht ein Aktionspotential das Axonterminal, löst es die Freisetzung von GABA in den synaptischen Spalt aus. Dies geschieht durch einen Prozess namens Exozytose, bei dem die Vesikelmembran mit der Zellmembran verschmilzt und den Neurotransmitter in den synaptischen Spalt abgibt. Nach der Freisetzung bindet GABA an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.

Neurotransmitter sind ein wesentlicher Bestandteil des Nervensystems. Erfahre mehr über die Anatomie des Nervensystems mit unseren anfängerfreundlichen Quizzen und Arbeitsblättern zum Beschriften.

GABA-Rezeptoren 

Es gibt zwei Haupttypen von GABA Rezeptoren:

• GABA-A Rezeptoren: GABA-A Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle. Sie öffnen sich als Reaktion auf die Bindung von GABA, so dass Chloridionen in das Neuron fließen können. Dieser Zustrom von Chloridionen hyperpolarisiert die neuronale Membran, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Depolarisierung verringert und die allgemeine Erregbarkeit des Neurons reduziert wird.
• GABA-B Rezeptoren: Diese metabotropen Rezeptoren wirken über G-Proteine. Bei Bindung von GABA wird ein Signalweg aktiviert, der die Adenylatzyklase hemmt und Kaliumkanäle öffnet. Kaliumionen strömen aus dem Neuron, getrieben durch ihren elektrochemischen Gradienten, und hyperpolarisieren die Zellmembran, wodurch das postsynaptische Neuron gehemmt wird. GABA-B Rezeptoren befinden sich auch an den Axonendigungen (Endknöpfchen) der präsynaptischen Membran, wo sie eine Rolle bei der präsynaptischen Hemmung spielen und die Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat und GABA selbst modulieren.

GABA Wiederaufnahme

Jedes Mal, wenn GABA in den synaptischen Spalt freigesetzt wird, enden seine Wirkungen durch Wiederaufnahme oder enzymatischen Abbau. Die Wiederaufnahme ist die Rückresorption von Neurotransmittern durch das präsynaptische Neuron. GABA kann durch spezialisierte Proteine, die so genannten GABA-Transporter, die aktiv GABA-Moleküle aus dem synaptischen Spalt pumpen, wieder in das axonale Ende oder in die Fortsätze der nahe gelegenen Gliazellen aufgenommen werden. Alternativ kann GABA auch durch Enzyme im synaptischen Spalt abgebaut werden, beispielsweise durch die GABA-Transaminase. Die GABA-Wiederaufnahme erfüllt mehrere wichtige Funktionen:

• Beendigung des Signals: Die Wiederaufnahme trägt zur Beendigung des
  GABAergen Signals bei, indem sie GABA aus dem synaptischen Spalt entfernt. Dies ist entscheidend, um eine kontinuierliche Hemmung des postsynaptischen Neurons zu verhindern.
• Erhalt von GABA: Die Wiederaufnahme ermöglicht es dem präsynaptischen Neuron, GABA für die zukünftige Verwendung zu recyceln. Dies ist ein energieeffizienter Weg, um einen Vorrat an Neurotransmittern für die laufende Neurotransmission aufrechtzuerhalten.
• Vermeidung von Überschuss-Effekten: Die Wiederaufnahme trägt dazu bei, das Übergreifen von GABA auf benachbarte Synapsen zu verhindern, um sicherzustellen, dass der Neurotransmitter nur gezielt auf die vorgesehenen postsynaptischen Rezeptoren wirkt.

Es gibt verschiedene Subtypen von GABA-Transportern, die für die GABA-Wiederaufnahme verantwortlich sind, und sie spielen eine Rolle bei der Regulierung der GABA-Konzentration im synaptischen Spalt. Medikamente, die die GABA-Wiederaufnahme beeinträchtigen, könnten die GABAerge Neurotransmission beeinflussen und sind von Interesse für die Forschung bei Erkrankungen, bei denen die GABAerge Signalübertragung gestört ist.

Es ist wichtig zu beachten, dass der Prozess der Wiederaufnahme für jeden
Neurotransmitter sehr spezifisch ist. So unterscheiden sich die GABA-Transporter von den Transportern für andere Neurotransmitter wie Serotonin, Dopamin und Noradrenalin und beruhen auf anderen Mechanismen.

GABA-Agonisten

GABA-Agonisten sind Substanzen, die an GABA-Rezeptoren im zentralen Nervensystem (ZNS) binden und diese aktivieren. In der klinischen Praxis werden sie als Medikamente mit verschiedenen Wirkungen auf das Nervensystem eingesetzt, darunter beruhigende oder sedierende Effekte. Benzodiazepine sind eine Klasse von Medikamenten, die die hemmende Wirkung der GABA-A Rezeptoren verstärken. Beispiele hierfür sind Diazepam, Lorazepam und Alprazolam. Eine weitere Gruppe von GABA-Agonisten sind Barbiturate, die ebenfalls die GABAerge Hemmung im ZNS verstärken. Ethanol, der Wirkstoff in alkoholischen Getränken, beeinflusst das GABAerge System auf komplexe Weise. Es verstärkt die hemmende Wirkung der GABA-A Rezeptoren und trägt so zu seinen sedierenden und angstlösenden Eigenschaften bei. Einige muskelentspannende Medikamente, wie Baclofen, wirken als GABA-B Rezeptor-Agonisten. Baclofen wird zur Behandlung von Muskelkrämpfen und Spastizität eingesetzt.

Struktur von Glycin 

Glycin ist sowohl strukturell als auch chemisch gesehen die einfachste Aminosäure. Sie kann aus der Aminosäure Serin durch die Serin- Hydroxymethyltransferase synthetisiert oder durch die Glycin-Synthase hergestellt werden. Glycin hat eine unpolare Seitenkette mit einem Wasserstoffatom und seine chemische Formel lautet H₂N-CH₂-COOH.

Wirkmechanismus von Glycin 

Im zentralen Nervensystem (ZNS) dient Glycin als inhibitorischer Neurotransmitter, der insbesondere im Rückenmark und im Hirnstamm vorkommt. Seine Wirkung wird durch Glycin-Rezeptoren (GlyRs) vermittelt, bei denen es sich um ionotrope Chlorid-Rezeptoren handelt. Die Bindung von Glycin an diese Rezeptoren öffnet die Kanäle und ermöglicht den Einstrom von Chlorid-Ionen. Dies führt zu einer Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran, wodurch es dem Neuron erschwert wird, ein Aktionspotential zu erzeugen. Dadurch trägt Glycin zur hemmenden Neurotransmission bei.

GlyRs bestehen aus fünf Untereinheiten, die ein Pentamer mit einer zentralen ionenleitenden Pore bilden. Es wurden zwei Haupttypen von GlyR-Untereinheiten beschrieben. Die α-Untereinheiten bestimmen die pharmakologischen und physiologischen Eigenschaften des Rezeptors, wobei es vier verschiedene Isoformen gibt. Die β-Untereinheiten sind für die Zusammensetzung und funktionelle Expression des Rezeptors von Bedeutung. Die glycinerge Neurotransmission hängt zudem von der Wiederaufnahme von Glycin aus dem synaptischen Spalt durch die präsynaptische Membran ab, die über Glycin-Transporter (GlyTs) erfolgt.