Neuropeptides

Neuropeptides vs neurotransmetteurs communs

Les neuropeptides présentent une biosynthèse et un mécanisme d'action particuliers qui les distinguent des neurotransmetteurs courants. Une différence fondamentale réside dans le fait que la biosynthèse des neuropeptides a lieu dans le corps neuronal et non dans l'axone neuronal. Ceci est crucial en raison de leur nature protéique, qui nécessite un traitement dans l’appareil de Golgi et réticulum. Plus précisément, tous les neuropeptides sont issus de précurseurs inactifs de plus grande taille, qui comportent généralement au moins 90 résidus d'acide aminé. Dans un premier temps, ces pro-propeptides se décomposent en peptides plus petits, qui sont ensuite emballés dans des vésicules et transportés à travers le corps neural. Les pro-propeptides sont exprimés dans différents tissus, mais la décomposition enzymatique diffère, de sorte que le produit final obtenu est spécifique à chaque tissu. Par exemple, la pro-enképhaline est transformée dans la médullaire de la glande surrénale en un ensemble de peptides opiacés de 15 à 35 résidus, tandis que la pro-enképhaline dans l’encéphale est clivée principalement en pentapeptides, la métenképhaline et la leuenképhaline. Les neuropeptides sont conditionnés dans de grandes vésicules à cœur denses et toutes les parties des pro-peptides se trouvent généralement dans la même vésicule. Néanmoins, il existe des exemples où les peptides sont ensuite séparés en différents types de vésicules, qui sont envoyées dans différentes parties de la cellule.

Une autre caractéristique des neuropeptides est que leurs récepteurs répondent à des concentrations nettement inférieures à celles des neurotransmetteurs classiques. La libération des neuropeptides exige généralement un stimulus plus intense, entraînant un afflux de Ca2+ plus important dans le terminal présynaptique que ce qui est nécessaire pour la libération des neurotransmetteurs classiques. Ce besoin accru de stimulus est probablement dû à l'augmentation de la distance que le Ca2+ doit parcourir pour atteindre les vésicules.

Substance P

La substance P est un peptide conservé, dérivé de la famille des tachykinines, que l'on trouve dans le système nerveux central (SNC), le système nerveux périphérique (SNP) et les cellules immunitaires. Chez les mammifères, il existe trois neuropeptides tachykinines : la substance P, la neurokinine A et la neurokinine B. Toutes les tachykinines sont dérivées d'un épissage alternatif des gènes de tachykinine. La substance P interagit avec les récepteurs couplés aux protéines G de la famille des neurokinines, en particulier NK1R, NK2R et NK3R. Les récepteurs des neurokinines sont présents à la surface de divers types de cellules, notamment les vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales lymphatiques, les cellules immunitaires, les fibroblastes et les neurones.

La substance P joue divers rôles physiologiques et pathologiques, principalement dans la nociception et l'inflammation neurogène, par l'intermédiaire du NK1R. Cependant, l'expression de ce récepteur sur diverses cellules non neuronales suggère des fonctions supplémentaires, notamment l'intégrité de la matrice extracellulaire, l'angiogenèse, la vasodilatation et le métabolisme osseux, ainsi que des effets sur les cellules musculaires lisses, les fibroblastes de la peau et les synoviocytes.

Les actions les mieux étudiées de la substance P sont les suivantes :

• Dans la moelle spinale, la substance P est abondante dans les terminaisons des nerfs afférents primaires de la corne postérieure, dans les cellules ganglionnaires postérieures et dans les racines postérieures. Sa libération dans la moelle spinale, en particulier dans la substance gélatineuse, se produit en réponse à divers stimuli nocifs.
• Dans le SNP, les NK1R sont présents dans les ganglions de la racine postérieure, les neurones intrinsèques de l'intestin et les axones non myélinisés de la peau glabre. La substance P, ainsi que d'autres tachykinines, contribue à l'inflammation neurogène en provoquant une vasodilatation, une extravasation des protéines plasmatiques, une adhésion des leucocytes et diverses réponses spécifiques aux tissus.
• La substance P est un puissant vasodilatateur, induisant des réponses hypotensives via l'activation de NK1R et la libération d'oxyde nitrique. Dans les artères cérébrales, la libération de substance P entraîne une relaxation, ce qui pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la migraine.
• Dans l'asthme et la bronchite, la substance P contribue à la bronchoconstriction et à la vasodilatation, à la sécrétion des glandes et à la libération de médiateurs par l'épithélium des voies respiratoires.
• Dans l'intestin, la substance P agit sur les neurones entériques extrinsèques et intrinsèques, et régule la motilité et la sécrétion des fluides.
• Dans le pelvis rénal et l'uretère, la substance P stimule la motilité et est associée à l'expression du NK1R. En outre, la substance P affecte la motilité et l'extravasation du plasma dans les voies génito-urinaires.

Neuropeptide Y

Le neuropeptide Y est reconnu comme l'un des neuropeptides les plus abondants dans l’encéphale et est un membre essentiel de la famille des neuropeptides Y biologiquement actifs, qui comprend également le peptide YY et le polypeptide pancréatique. Ses rôles cruciaux englobent diverses fonctions physiologiques, notamment la consommation d'aliments, l'homéostasie énergétique, le rythme circadien et la cognition, tout en étant impliqué dans les réponses au stress grâce à ses propriétés anxiolytiques.

La forme biologiquement active du neuropeptide Y est dérivée d'un précurseur de 97 acides aminés, le pré-pro-neuropeptide Y, par une série d'événements enzymatiques post-traductionnels. Les récepteurs du neuropeptide Y appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Ils exercent des effets physiologiques par le biais de l'inhibition de la adenylyl cyclase.

La synthèse cérébrale du neuropeptide Y se produit principalement dans des régions clés, notamment le noyau arqué de l’hypothalamus, le noyau céruléen, le noyau du tractus solitaire et le noyau septohippocampique. En outre, le neuropeptide Y est présent dans diverses régions de l’encéphale, formant un important réseau de fibres entre le noyau arqué et le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, ce qui facilite la communication et l'interaction entre le neuropeptide Y et les systèmes d'hormone de libération de la corticotropine.

Sept récepteurs Y ont été décrits chez les vertébrés. Le neuropeptide Y présente une forte affinité pour les récepteurs Y1, Y2 et Y5, tandis que le polypeptide pancréatique agit comme agoniste préférentiel au niveau du récepteur Y4. Le neuropeptide Y apparaît comme un puissant peptide orexigène, jouant un rôle central dans le contrôle de la consommation d'aliments et du poids corporel dans l'hypothalamus. Sa libération précède le début de l'alimentation, contribuant ainsi à un changement vers un équilibre énergétique positif. Cela se fait en augmentant la consommation d'aliments et en réduisant la dépense énergétique, principalement par la réduction de la thermogenèse dans le tissu adipeux brun, et en facilitant le dépôt de graisse dans le tissu adipeux blanc. La libération accrue du neuropeptide Y dans des conditions métaboliques défavorables souligne son implication dans la régulation de l'équilibre énergétique. La découverte d'hormones régissant les signaux d'adiposité confirme l'existence d'un mécanisme de rétroaction entre les réserves de graisse périphériques et les centres neuronaux contrôlant la consommation d'aliments.

Dans l'adaptation au stress, le neuropeptide Y interagit avec les principales voies biologiques, notamment l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système nerveux autonome. Le neuropeptide Y s'oppose aux actions de l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) et exerce des effets anxiolytiques. Le système limbique, en particulier l'amygdale et l'hippocampe, joue un rôle crucial dans la médiation de ces effets anxiolytiques. Les altérations de la libération du neuropeptide Y induites par le stress sont influencées par le type de stress, sa durée, le moment de la mesure et la région cérébrale examinée. L'activité anxiolytique du neuropeptide Y est principalement médiée par le récepteur Y1.

Opioïdes

Les peptides opioïdes endogènes sont de petites molécules naturellement produites dans le SNC et dans diverses glandes, notamment l'hypophyse et la glande surrénale. Ces peptides présentent des similitudes avec les opiacés alcaloïdes classiques tels que la morphine et l'héroïne. Ils agissent à la fois comme des hormones et des neuromodulateurs et jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques. Les peptides opioïdes hormonaux sont libérés dans la circulation et influencent les tissus cibles distants, tandis que les peptides neuromodulateurs agissent dans le SNC, modulant l'action des neurotransmetteurs.

Les enképhalines, les dynorphines et la β-endorphine sont générées par le clivage protéolytique de grands précurseurs protéiques, à savoir la préproenképhaline, la préprodynorphine et la proopiomélanocortine, respectivement.

Les récepteurs opioïdes, classés en catégories mu, delta et kappa, appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G et présentent des fonctions et des caractéristiques de liaison distinctes. L'interaction entre les peptides opioïdes et les récepteurs déclenche des événements biochimiques qui entraînent divers effets, notamment l'analgésie et l'euphorie.

Les récepteurs opioïdes sont largement exprimés dans tout le système périphérique et le SNC, principalement dans le cortex, le système limbique et le tronc cérébral. Si les sites de liaison des trois récepteurs se chevauchent dans la plupart des structures, certaines régions expriment un type de récepteur de manière plus importante. Par exemple, les récepteurs mu dominent dans l'amygdale, le thalamus, le mésencéphale et certains noyaux du tronc cérébral, les récepteurs kappa prédominent dans la partie basale de l’encéphale antérieur, et les récepteurs delta sont abondants dans le tractus olfactif et les cortex.

Des études récentes mettent en évidence le rôle essentiel des récepteurs mu dans la médiation des récompenses naturelles, influençant la motivation et le comportement d'anticipation de la nourriture. Les récepteurs delta présentent des phénotypes comportementaux contrastés qui affectent les niveaux d'anxiété, le comportement dépressif, l'auto-administration d'éthanol et l'impulsivité. Les récepteurs kappa, connus pour leurs effets aversifs, modulent l'homéostasie hédonique et peuvent avoir des propriétés hallucinogènes. Des études pharmacologiques et de suppression ou d’inactivation d’un gène suggèrent que les récepteurs kappa s'opposent aux récepteurs mu dans la régulation des processus de récompense et jouent un rôle dans les comportements de dépendance dans des conditions de stress.