Neuropeptide

Neuropeptide im Vergleich zu klassischen Neurotransmittern

Neuropeptide unterscheiden sich in ihrer Biosynthese und Wirkungsweise deutlich von klassischen Neurotransmittern. Ein grundlegender Unterschied besteht darin, dass ihre Synthese im Perikaryon (Zellkörper) der Nervenzelle erfolgt und nicht in den Axonendigungen. Dies ist essentiell, da es sich bei Neuropeptiden um Proteine handelt, die eine posttranslationale Modifikation im Golgi-Apparat erfordern.

Alle Neuropeptide entstehen aus größeren, inaktiven Vorläuferproteinen (Propeptiden), die meist aus mindestens 90 Aminosäureresten bestehen. Diese Vorstufen werden zunächst enzymatisch zu kleineren Peptiden gespalten, in Vesikel verpackt und durch das Zytoskelett entlang des Axons transportiert. Bestimmte Propeptide werden oft in verschiedenen Geweben exprimiert, jedoch gewebespezifisch unterschiedlich prozessiert. So entstehen durch unterschiedliche proteolytische Spaltung in verschiedenen Geweben unterschiedliche Endprodukte. Ein Beispiel ist Proenkephalin, das in der Nebennierenmark zum Teil in längere opioide Peptide (15–35 Aminosäuren) umgesetzt wird, während es im Gehirn vorwiegend zu den Pentapeptiden Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin verarbeitet wird.
Neuropeptide werden in großen Vesikeln, die einen elektronendichten Kernbereich aufweisen (engl.: large dense core vesicles, LDCVs), gespeichert. In der Regel befinden sich darin alle durch Spaltung entstandenen Peptidfragmente. In manchen Fällen werden die unterschiedlichen Peptide jedoch später auf verschiedene Vesikel verteilt, die dann gezielt in unterschiedliche Zellbereiche transportiert werden.

Ein weiteres Merkmal von Neuropeptiden ist ihre hohe Rezeptoraffinität. Das bedeutet, dass ihre Rezeptoren bereits auf deutlich geringere Konzentrationen ansprechen als die von klassischen Neurotransmittern. Die Freisetzung von Neuropeptiden erfordert jedoch einen stärkeren Stimulus, der zu einem erhöhten Einstrom von Ca²⁺ in die präsynaptische Endigung führt. Diese erhöhte Stimulusanforderung ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass Ca²⁺ eine größere Diffusionsstrecke zu den Vesikeln überwinden muss.

Substanz P

Substanz P ist ein konserviertes Peptid aus der Familie der Tachykinine und kommt sowohl im zentralen Nervensystem (ZNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) sowie in Immunzellen vor. Beim Menschen gehören drei Neuropeptide zur Familie der Tachykinine: Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B. Alle Tachykinine entstehen durch alternatives Spleißen (“Splicing”) der Tachykinin-Gene. Substanz P wirkt über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Neurokinin-Familie, insbesondere über NK1R, NK2R und NK3R. Diese Rezeptoren sind auf der Oberfläche verschiedenster Zelltypen zu finden, darunter Endothelzellen von Blut- und Lymphgefäßen, Immunzellen, Fibroblasten sowie Neurone.

Substanz P spielt eine zentrale Rolle in verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen, insbesondere bei der Nozizeption und der neurogenen Entzündung, vermittelt durch den NK1-Rezeptor. Die Expression dieses Rezeptors auf verschiedenen nicht-neuronalen Zellen weist auf weitere Funktionen hin, darunter die Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix, Angiogenese, Vasodilatation, Knochenstoffwechsel sowie Effekte auf glatte Muskelzellen, Fibroblasten der Haut und Synoviozyten.

Die am besten untersuchtesten Wirkungen von Substanz P sind:

• Im Rückenmark: Substanz P findet sich in hoher Konzentration in den Endigungen primär afferenter Neurone im Hinterhorn, den Zellen der Spinalganglien und den Hinterwurzeln. Die Freisetzung erfolgt vor allem in der Substantia gelatinosa als Reaktion auf nozizeptive Reize.
• Im PNS: NK1-Rezeptoren sind u. a. in den Spinalganglien, in intrinsischen enterischen Neuronen sowie in unmyelinisierten Nervenfasern der unbehaarten Haut lokalisiert. Gemeinsam mit anderen Tachykininen trägt Substanz P zur neurogenen Entzündung bei, die durch Vasodilatation, Plasmaproteinextravasation, Leukozytenadhäsion und gewebespezifische Immunantworten charakterisiert ist.
• Gefäßsystem: Substanz P wirkt als potenter Vasodilatator und induziert über die Aktivierung des NK1-Rezeptors sowie die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) hypotensive Reaktionen. In zerebralen Arterien führt die Freisetzung von Substanz P zur Gefäßrelaxation und könnte eine Rolle in der Pathophysiologie von Migräne spielen.
• Respirationstrakt: Bei Asthma bronchiale und Bronchitis trägt Substanz P zur Bronchokonstriktion, Bronchodilatation, Drüsensekretion sowie zur Freisetzung von Mediatoren aus dem Atemwegsepithel bei.
• Gastrointestinaltrakt: Substanz P kommt sowohl in extrinsischen als auch intrinsischen Neuronen des enterischen Nervensystems vor und reguliert dort die Motilität sowie die Sekretion von Flüssigkeiten.
• Urogenitaltrakt: Substanz P stimuliert in der Nierenbeckenwand und im Harnleiter die Motilität der glatten Muskulatur, was mit der Expression des NK1-Rezeptors in diesen Geweben assoziiert ist. Im genitourinären System zeigt Substanz P ähnliche Effekte auf die Motilität und beeinflusst zudem die Plasmaextravasation.

Neuropeptid Y

Neuropeptid Y (NPY) zählt zu den am häufigsten vorkommenden Neuropeptiden im Gehirn und ist ein zentrales Mitglied der biologisch aktiven Neuropeptid-Y-Familie, zu der auch Peptid YY und das pankreatische Polypeptid gehören. Es erfüllt vielfältige physiologische Funktionen, darunter die Regulation von Nahrungsaufnahme, Energiehomöostase, zirkadianem Rhythmus und Kognition. Darüber hinaus ist NPY an der Stressantwort beteiligt und weist anxiolytische Eigenschaften auf.

Die biologisch aktive Form von NPY entsteht aus einem 97 Aminosäuren langen Vorläuferprotein (Präpro-NPY) durch eine Reihe von posttranslationalen enzymatischen Prozessen. Die NPY-Rezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) und vermitteln ihre physiologischen Effekte hauptsächlich über die Hemmung der Adenylatzyklase.

Die Synthese von Neuropeptid Y im zentralen Nervensystem erfolgt hauptsächlich in Schlüsselkernen wie dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus, dem Locus coeruleus, dem Nucleus tractus solitarii sowie dem septohippocampalen Kerngebiet. Darüber hinaus ist NPY in zahlreichen weiteren Hirnregionen nachweisbar und bildet einen bedeutenden Faserzug zwischen dem Nucleus arcuatus und dem Nucleus paraventricularis des Hypothalamus. Dieser Trakt ermöglicht eine funktionelle Kopplung zwischen dem NPY-System und dem System des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH).

Bei Wirbeltieren wurden bislang sieben Y-Rezeptoren beschrieben. Neuropeptid Y (NPY) weist eine hohe Affinität zu den Rezeptorsubtypen Y1, Y2 und Y5 auf, während das pankreatische Polypeptid bevorzugt am Y4-Rezeptor bindet. Im Hypothalamus wirkt NPY als potenter orexigener Peptidmediator und spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts. Seine Freisetzung erfolgt typischerweise unmittelbar vor Beginn der Nahrungsaufnahme und trägt zu einem positiven Energiehaushalt bei, indem sie die Nahrungsaufnahme steigert und gleichzeitig den Energieverbrauch senkt. Letzteres geschieht vor allem durch Hemmung der Thermogenese im braunen Fettgewebe sowie durch Förderung der Lipidspeicherung im weißen Fettgewebe. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass unter metabolisch ungünstigen Bedingungen, wie z. B. bei Kalorienrestriktion oder negativer Energiebilanz, die Expression von NPY im Hypothalamus signifikant ansteigt. Dies unterstreicht seine Schlüsselrolle in der zentralen Regulation der Energiebilanz. Zudem stützt die Entdeckung Adipositas regulierender Hormone wie Leptin das Konzept eines hypothalamischen Rückkopplungsmechanismus, über den periphere Fettdepots die neuronale Kontrolle der Nahrungsaufnahme beeinflussen.

Im Rahmen der Stressanpassung wirkt NPY über zentrale biologische Signalwege, darunter die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) sowie das vegetative Nervensystem (auch autonomes Nervensystem). Dabei wirkt NPY der stressvermittelten Aktivität des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) entgegen und entfaltet angstlösende Effekte. Diese anxiolytische Wirkung wird insbesondere über Strukturen des limbischen Systems, wie die Amygdala und den Hippocampus, vermittelt. Stressinduzierte Veränderungen der NPY-Expression sind abhängig von Stresstyp, -dauer, Zeitpunkt der Messung und der jeweils untersuchten Hirnregion. Die anxiolytischen Effekte von NPY werden dabei vor allem über den Y1-Rezeptor vermittelt.

Opioide

Endogene opioidartige Peptide sind niedermolekulare Substanzen, die natürlicherweise im zentralen Nervensystem (ZNS) sowie in verschiedenen Drüsen, wie der Hypophyse und den Nebennieren, gebildet werden. Sie weisen strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten zu klassischen Alkaloid-Opioiden wie Morphin und Heroin auf. Endogene Opioide wirken sowohl als Hormone als auch als Neuromodulatoren und übernehmen vielfältige Aufgaben in der Regulation physiologischer Prozesse. Hormonell wirksame Opioidpeptide werden in den Blutkreislauf abgegeben und entfalten ihre Wirkung in peripheren Zielgeweben, während neuromodulatorisch wirksame Opioide direkt im ZNS wirken, indem sie die Aktivität von Neurotransmittern modulieren.

Zu den wichtigsten endogenen Opioidpeptiden zählen die Enkephaline, Dynorphine und β-Endorphin. Diese entstehen durch die proteolytische Spaltung großer Vorläuferproteine, nämlich aus Präproenkephalin, Präprodynorphin und Proopiomelanocortin (POMC).

Die zugehörigen Opioidrezeptoren werden in drei Haupttypen unterteilt: μ-Rezeptoren (mu), δ-Rezeptoren (delta) und κ-Rezeptoren (kappa). Sie gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und unterscheiden sich in ihren Bindungseigenschaften und physiologischen Funktionen. Die Bindung von Opioidpeptiden an diese Rezeptoren löst eine Signalkaskade aus, die verschiedene Wirkungen zur Folge hat, darunter Analgesie (Schmerzlinderung) und Euphorie.

Opioidrezeptoren sind im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet und besonders stark in der Großhirnrinde, im limbischen System und im Hirnstamm exprimiert. Während sich die Bindungsstellen aller drei Rezeptortypen in den meisten Hirnregionen überlappen, weisen bestimmte Areale eine bevorzugte Expression eines Rezeptortyps auf. So dominieren μ-Rezeptoren in der Amygdala, dem Thalamus, dem Mittelhirn und verschiedenen Hirnstammkernen, während κ-Rezeptoren im basalen Vorderhirn überwiegen. δ-Rezeptoren kommen vor allem im olfaktorischen Trakt und den olfaktorischen Kortexarealen vor.

Neuere Studien belegen die zentrale Rolle der μ-Rezeptoren bei der Vermittlung natürlicher Belohnungsprozesse, insbesondere bei der Regulation von Motivation und nahrungsantizipatorischem Verhalten. δ-Rezeptoren zeigen differenzierte Wirkprofile und sind an der Modulation von Angst, depressionsähnlichem Verhalten, Ethanolselbstverabreichung und Impulsivität beteiligt. κ-Rezeptoren hingegen sind für ihre aversiven Effekte bekannt, beeinflussen die hedonische Homöostase und können halluzinogene Eigenschaften aufweisen. Pharmakologische und Knockout-Studien zeigen, dass κ-Rezeptoren die durch μ-Rezeptoren vermittelten Belohnungseffekte antagonisieren und insbesondere unter Stressbedingungen eine Rolle bei suchtähnlichem Verhalten spielen.