Canais iônicos dependentes de ligantes

Estrutura

Os canais iônicos dependentes de ligantes são proteínas incorporadas na bicamada fosfolipídica da membrana celular, sendo portanto proteínas transmembrana. Normalmente são compostas por três a cinco subunidades.

Cada subunidade compreende cadeias polipeptídicas que atravessam a membrana múltiplas vezes. Dependendo da sequência de aminoácidos, que pode ser idêntica ou variada em cada subunidade, as subunidades se agrupam em homomultímeros ou heteromultímeros, respectivamente.

A estrutura geral do canal abrange dois domínios funcionais distintos: o domínio de ligação ao ligante e o domínio transmembrana.

Ligantes

As moléculas chamadas de ligantes que se unem aos canais iônicos dependentes de ligantes e os ativam são substâncias químicas, e os neurotransmissores são os principais ligantes nas sinapses do sistema nervoso. Essas moléculas incluem uma gama diversificada de substâncias, incluindo aminoácidos, aminas, acetilcolina, peptídeos, purinas, bases e lipídios. Alguns dos neurotransmissores mais comuns incluem:

• Glutamato: é o neurotransmissor mais prevalente entre as sinapses neuronais, e tem afinidade por canais seletivos de cátions. Os receptores ionotrópicos de glutamato são compostos por quatro subunidades, que podem formar homotetrâmeros (com subunidades idênticas) ou heterotetrâmeros (com subunidades diferentes). Quando o neurotransmissor se liga ao receptor, ele desencadeia a abertura do canal e o influxo de íons Na+. Esse aumento na concentração intracelular de Na+ aproxima o potencial de membrana do limiar, tornando os receptores seletivos de glutamato excitatórios por natureza.
• GABA (Ácido gama-aminobutírico): atua como o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, com afinidade por canais seletivos de ânions. Os receptores ionotrópicos de GABA são heteropentâmeros, formados por diferentes combinações de quatro subunidades (α, β, γ, δ). Após a ligação do GABA ao receptor ionotrópico, o canal associado é ativado, facilitando a permeação de ânions cloreto. Isso leva a um aumento na concentração intracelular de ânions, hiperpolarizando a membrana e inibindo a ativação dos neurônios.
• Acetilcolina: presente nos sistemas nervosos central e periférico, incluindo a junção neuromuscular e o sistema nervoso autônomo, atua como um neurotransmissor que pode ativar canais iônicos na membrana pós-sináptica. Os receptores ionotrópicos de acetilcolina, também conhecidos como receptores nicotínicos, funcionam como canais catiônicos não seletivos. Compostos por cinco subunidades diferentes (2α, β, γ, δ), esses receptores formam uma configuração heteropentâmera. Após a ativação, esses receptores iniciam a abertura dos poros, resultando em um influxo de cátions, predominantemente Na+. Esse influxo contribui para a despolarização do potencial de membrana. Assim, a acetilcolina é reconhecida como um neurotransmissor excitatório.

Seletividade

A seletividade dos canais iônicos dependentes de ligantes estende-se tanto aos ligantes que os ativam quanto aos íons que podem atravessá-los. Embora a maioria dos canais exiba alta especificidade para seus ligantes e para o tipo de íons que transmitem (ânions ou cátions), eles geralmente não são seletivos para um íon específico. Essa seletividade é alcançada por meio de vários mecanismos.

• Afinidade do ligante com o receptor: a interação entre um canal iônico e um ligante é caracterizada por um alto grau de precisão, dependente de sua afinidade. Essa interação assemelha-se a um modelo de chave-fechadura entre o ligante e o domínio de ligação do canal.
• Revestimento do poro: receptores seletivos para cátions normalmente apresentam um revestimento de carga negativa na parede do poro, enquanto receptores seletivos para ânions apresentam um revestimento de carga positiva. Esse arranjo garante que apenas íons com carga oposta possam passar pelo canal.
  Tamanho e carga elétrica dos íons: o raio do átomo e a carga elétrica dos íons influenciam a seletividade dos canais. Íons pequenos podem ter dificuldade para atravessar poros com diâmetros grandes, pois terão interação limitada com as paredes do canal. Por outro lado, íons grandes podem ter dificuldade para atravessar poros pequenos devido ao seu tamanho. Além disso, a carga elétrica dos íons afeta a seletividade. Íons com raio atômico menor apresentam maior densidade de carga, resultando em uma atração mais forte por moléculas de água e na formação de uma camada de hidratação. Essa camada impacta ainda mais sua capacidade de atravessar o canal.

Permeabilidade

Ao se ligar ao ligante apropriado, o canal iônico sofre uma mudança conformacional, facilitando a passagem de íons através da membrana celular.

No sistema nervoso, os íons que mais frequentemente atravessam a membrana celular são os cátions Na+, Ca2+ e K+, bem como os ânions Cl-. Os canais iônicos dependentes de ligantes podem apresentar seletividade catiônica ou aniônica, dependendo da carga elétrica que reveste o poro do canal. No entanto, muitos canais não são exclusivamente seletivos para um íon específico. Por exemplo, o receptor N-metil-D-aspartato (também conhecido como NMDAR), um tipo de receptor ionotrópico de glutamato, permite o fluxo de íons Na+, Ca2+ e K+.

A ativação de receptores seletivos de cátions, como os receptores ionotrópicos de glutamato, comumente leva a um acúmulo intracelular de íons positivos que desloca o potencial de membrana em direção ao limiar. Portanto, os canais seletivos de cátions são considerados excitatórios. Por outro lado, os receptores seletivos de ânions, exemplificados pelos que se ligam ao GABA, são considerados inibitórios. O influxo de ânions eleva a concentração de íons negativos dentro da célula, induzindo a hiperpolarização da membrana.

No entanto, deve-se notar que os cátions não se difundem todos em números iguais através dos canais catiônicos não seletivos dependentes de ligantes. Essa assimetria é atribuída ao potencial de equilíbrio da membrana celular. De acordo com esse fenômeno, cada cátion possui um potencial de equilíbrio, representando o ponto em que não há fluxo de íons para dentro ou para fora da célula. O equilíbrio é mantido pela influência simétrica dos gradientes eletroquímicos que atuam sobre os íons. No caso de receptores não seletivos permeáveis ​​a múltiplos cátions, o respectivo potencial de equilíbrio é denominado potencial de reversão. O potencial de reversão encontra-se em algum ponto entre os equilíbrios de cátions permeáveis, significando o ponto em que a concentração e o gradiente elétrico garantem um influxo igual através da membrana e alteração zero no potencial de membrana.

Funções

Receptores ionotrópicos x metabotrópicos

Ao contrário dos canais iônicos dependentes de ligantes, que apresentam alta afinidade apenas por ligantes específicos, cada ligante pode se ligar a vários receptores. Receptores ionotrópicos e metabotrópicos são os dois principais tipos de receptores de ligantes encontrados na superfície dos neurônios, cada tipo desempenhando papéis distintos na sinalização celular.

Os receptores ionotrópicos são canais iônicos de ação rápida, controlados por ligantes, que controlam diretamente a passagem de íons ao se ligarem a neurotransmissores. Quando um neurotransmissor se liga a um receptor ionotrópico, este sofre uma alteração conformacional que abre um canal iônico, permitindo que os íons fluam para dentro ou para fora da célula. Esse rápido influxo ou efluxo de íons resulta em uma rápida alteração no potencial de membrana da célula, levando a uma rápida transmissão sináptica.

Em contraste, os receptores metabotrópicos são receptores de ação mais lenta que modulam indiretamente os canais iônicos por meio de vias de sinalização intracelular. Ao se ligarem aos neurotransmissores, os receptores metabotrópicos ativam uma série de cascatas de sinalização intracelular envolvendo segundos mensageiros e proteínas quinases, levando, em última análise, a alterações na expressão gênica, na atividade enzimática ou na função dos canais iônicos.

Enquanto os receptores ionotrópicos mediam respostas rápidas e transitórias, os receptores metabotrópicos estão envolvidos em efeitos mais prolongados e modulatórios na função celular, contribuindo para diversos processos fisiológicos, como plasticidade sináptica, aprendizagem e memória. Assim, a interação entre receptores ionotrópicos e metabotrópicos permite a regulação precisa da atividade neuronal e a integração de vias de sinalização complexas no sistema nervoso.