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Wie entsteht Krebs? - Maligne Transformation

Der folgende Artikel stellt die Entstehung von Krebs auf zellulärer Ebene in kompakter Form dar. Es wird daher auf eine Reihe von Details verzichtet. Ziel ist es, dem Studenten aller Ausbildungsabschnitte das Grundverständnis zu geben, um das Thema Krebs auf übergeordneter Ebene zu erfassen.

Krebs lässt sich als der Zustand beschreiben, bei dem im menschlichen Körper innerhalb eines Organs, eines Weichteils, eines Knochens oder im Blut die Bildung maligner Zellen mit einer höheren Geschwindigkeit voranschreitet als das Immunsystem in der Lage ist, diese zu vernichten.

Kurzfakten zur malignen Transformation
Gesunde Zelle

Regelmäßiger Zellzyklus und Zellteilung mit komplexer Steuerung und Regulation der Abläufe.

Bei Fehlern können Prozesse gestoppt und Apoptose eingeleitet werden.

Maligne Zelle

Entziehen sich der Apoptose -> unkontrollierte Proliferation und Differenzierung

Werden meist direkt vom Immunsystem zerstört.

Maligner Tumor Entsteht durch häufig vermehrte oder zusammengelagerte maligne Zellen, Metastasenbildung möglich.
Maligne Transformation Übergang einer gesunden Zelle zu einer malignen Zelle.

Überblick

Als maligne gelten Zellen, die nicht mehr in gerichtete Apoptose (programmierter Zelltod) gehen. Normalerweise werden Zellen, wenn nötig, durch äußere oder innere Signale in die Apoptose geschickt. Die Apoptose ist ein gerichteter Vorgang mit gesteuertem Abbau des Zellmaterials und anschließender Auflösung der Zelle. Sie ist von der Nekrose zu unterscheiden, bei der Zellen durch äußere Einflüsse mechanisch oder chemisch beschädigt und anschließend zerstört werden, was mit einer Entzündungsreaktion einhergeht.

Maligne Zellen entziehen sich der Apoptose und damit der zellulären Kontrolle - die Folge ist unkontrollierte Proliferation und Differenzierung.
Vermehrt sich eine einzelne maligne Zelle häufig genug oder kommt es zur Zusammenlagerung verschiedener maligner Zellen, bildet sich ein maligner Tumor. Dieser kann Metastasen bilden.

Unterscheidung von Apoptose und Nekrose
Apoptose Gerichteter Vorgang mit gesteuertem Abbau von Zellmaterial sowie Zellauflösung, eingeleitet durch äußere oder innere Signale.
Nekrose Zellen durch äußere Einflüsse mechanisch oder chemisch beschädigt und zerstört, Entzündungsreaktion.

Erst die Bildung eines malignen Tumors bezeichnet im eigentlichen Sinne den "Krebs". Die Bildung einzelner maligner Zellen ist nicht automatisch mit einer Krebs-Erkrankung gleichzusetzen.

Der Übergang von einer gesunden normalen Zelle zu einer malignen Zelle wird als maligne Transformation bezeichnet. Sie ist Voraussetzung zur Entstehung von Krebs, führt aber nicht immer zu dessen Entstehung, weil im menschlichen Körper täglich einige tausend maligne Zellen gebildet und unmittelbar vom Immunsystem zerstört werden. “Krebs” entsteht, wenn maligne Zellen schneller entstehen als sie das Immunsystem beseitigen kann.

Abläufe in gesunden Zellen 

Fast alle Zellen durchlaufen in regelmäßigen Abständen Zellzyklus und Zellteilung, bei dem aus einer Ursprungszelle zwei Tochterzellen entstehen. Auch Herzmuskelzellen, quergestreifte Muskelzellen und Neurone durchlaufen den Zellzyklus teilweise und arretieren dann, sodass der Zyklus gestoppt wird.

Alle anderen Zellen durchlaufen den Zyklus immer wieder aufs neue. Nach Durchlaufen des Zellzyklus sind zwei identische Zellen entstanden.

Die Steuerung und Regulation des Zellzyklus hängt von weit über hundert Faktoren ab. Diese komplexe Kontrolle bedingt, dass die jeweils nächste Phase des Zyklus erst begonnen wird, wenn die vorherige abgeschlossen ist. Kontrollpunkte, sogenannte “checkpoints”, erlauben der Zelle den Fortschritt des Zellzyklus zu überprüfen. Kommt es zu Fehlermeldungen, hat die Zelle die Möglichkeit, den Schaden zu beheben oder die angestrebte Zellteilung abzubrechen und in Apoptose zu gehen. Die Apoptose kann durch Überlebensfaktoren angehalten oder unterbrochen werden.

Sofern die Überprüfung des Fortschrittes ergibt, dass die nächste Phase begonnen werden kann, wird das Passieren der Kontrollpunkte durch Wachstumsfaktoren sowie durch Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen (CDK), die wie ein inneres Uhrwerk der Zelle funktionieren, bestimmt. 

Des Weiteren wirken exogene Faktoren auf den Zellzyklus. Im Blutserum finden sich eine Vielzahl solcher Faktoren, bei denen es sich ebenfalls um Wachstumsfaktoren handelt. Dazu gehören beispielsweise PDGF (platelet-derived growth factor) oder TGF-beta (transforming growth factor beta).

Maligne Transformation 

Für die Krebsentstehung müssen die maligne Transformation einer einzelnen Zelle von der Entstehung des malignen Tumors getrennt betrachtet werden. Beide Vorgänge wechselwirken jedoch miteinander.

Wenn Wachstumsfaktoren und Hormone auf Zellen wirken, aktivieren diese Rezeptoren. Aktivierte Rezeptoren leiten Signale über Signalkaskaden weiter, was als Signaltransduktion bezeichnet wird. In einer gesunden Zelle gibt es eine Reihe von Genen, die für Proteine codieren, die in vielfältiger Weise an der Signaltransduktion beteiligt sind. Dabei gibt es Proteine, die durch ihre Signaltätigkeit positiv auf die maligne Transformation wirken und solche, die negative Effekte haben.

Beeinflussung der Signaltransduktion durch Proteine
Positive Beeinflussung

Proteine, die bewirken, dass Zelle auf apoptotische Signale nicht reagiert.

Proteine, die an Proliferation beteiligt sind.

Negative Beeinflussung Proteine fördern apoptitische Signale.

Kommt es in den für diese Proteine verantwortlichen Genen zur Mutation, werden die daraus gebildeten Proteine als Onkogene bezeichnet. 
Die normalen Genprodukte werden als Protoonkogene bezeichnet. Protoonkogene bezeichnet also all jene Proteine, die für elementare Vorgänge des Zellzyklus verantwortlich sind und bei Mutation zur Entartung führen können.

Onkogene zeigen häufig eine große Ähnlichkeit in der Struktur wie ihre Protoonkogene, unterliegen aber nicht mehr den üblichen Kontrollmechanismen. Somit kommt es zur Daueraktivierung von Signalwegen, die normalerweise nur bedarfsweise aktiv sein sollten - die Zelle ist damit von Liganden unabhängig. Auch eine erhöhte Expression von Proteinen, die an der Hemmung der Apoptose beteiligt sind, kann einen (mittelbaren) proliferationsfördernden Effekt haben. 

Mutationen in Protoonkogen-Genen können in somatischen Zellen ständig auftreten. Sofern diese Mutation hinreichend funktional wirksam ist, beginnt der Zellzyklus sich zu verändern. Kann diese Veränderung aufgefangen und behoben werden, bleibt die Zelle gutartig. Ist das nicht möglich, proliferiert und teilt sich die Zelle unkontrolliert – ohne einer balancierten Regulation zu unterliegen. 

Dieser Gesamtkomplex an Faktoren und Vorgängen in Richtung Entartung einer Zelle stellt die maligne Transformation dar. 

Während der Abläufe der malignen Transformation können äußere Einflüsse verstärkend wirken, vor allem ein entzündliches Milieu, ausgeprägte lokale und systemische Hormonveränderungen sowie Infektionen, Mangelerscheinungen oder eine andere maligne Tumorerkrankung. Diese Einflüsse wirken unter anderem auf die Empfindlichkeit intra- und extrazellulärer Rezeptoren für ihre Liganden sowie die Regulation von Ionenkanälen.

Eine weitere mögliche Grundlage für die maligne Transformation sind Tumorstammzellen.

Herz, Muskeln und Neurone 

Herzmuskelzellen, quergestreifte Muskelzellen und Neurone teilen sich üblicherweise nach ihrer vollständigen Ausdifferenzierung nicht mehr. Daher können sich auch keine primären malignen Tumore aus diesen Zellen bilden.

Alle malignen Tumore in Herz, Skelettmuskulatur und im zentralen Nervensystem gehen von anderen Zelltypen bzw. Geweben aus.

Daher muss unterschieden werden zwischen primären malignen Tumoren eines Organs oder eines Gewebes und malignen Tumoren mit der Differenzierung eines speziellen Organs oder Gewebes. Tumore mit einer bestimmten Differenzierung besitzen also die zellulären und / oder histologischen Eigenschaften, ohne in diesem Organ entstanden zu sein.

  • Es gibt maligne Tumore mit einer skelettmuskulären Differenzierung (Rhabdomyosarkome), sie entstehen jedoch nicht aus Skelettmuskulatur. Vielmehr entwickeln sie sich aus Zellen anderer Organe.
  • Zu den Zelltypen, aus denen im Herzen maligne Tumore hervorgehen, zählen unter anderem Gefäßzellen (Angiosarkom), unreife mesenchymale Zellen (Rhabdomyosarkome) und lymphatische Zellen (Lymphome).
  • Tumore des ZNS entspringen unter anderem folgenden Zellentypen: Astrozyten (Astrozytome), Meningen (Meningeome) oder lymphatische Zellen (Lymphome).

Es gibt noch eine Vielzahl weitere Tumorentitäten, die aber noch viel seltener sind. Um zu erkennen, ob kanzeröse Veränderungen an Geweben vorliegen, ist es zunächst wichtig, die Merkmale des gesunden Gewebes zu kennen. Einige Beispiele erhältst du mit dem nachfolgenden Lernmaterial.

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Quellen anzeigen

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Layout:

  • Nicole Gonzalez
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