Spannungsgesteuerte Ionenkanäle

Funktionelle Einheiten

Spannungsgesteuerte Ionenkanäle bestehen aus Untereinheiten mit Transmembrandomänen, die so angeordnet sind, dass zentral eine Pore entsteht. Diese Pore dient als Passage für den Ein- oder Ausfluss ausgewählter Ionen durch die Membran. Die Pore öffnet sich für das ausgewählte Ion, da die Aminosäuren in der Struktur des Kanals ladungsempfindlich sind. Alle spannungsgesteuerten Ionenkanäle bestehen hauptsächlich aus drei funktionellen Einheiten:

1. Der Spannungssensor erkennt Veränderungen des Membranpotentials. Er besteht aus geladenen Aminosäurebestandteilen und kann seine Konformation verändern. Dadurch kann er eine Öffnung oder Schließung des Kanals als Reaktion auf Spannungsänderungen herbeiführen.
2. Die Pore dient als Passage für die Ionen, die die Membran durchdringen sollen. Die Ionenselektivität wird sowohl durch die Zusammensetzung der Aminosäuren in der Pore, als auch durch die Größe und Ladung der Ionen bestimmt.
3. Die Tore steuern die Öffnungs- und Schließdynamik des Ionenkanals in Abhängigkeit vom Membranpotential. Das Aktivierungstor öffnet sich normalerweise als Reaktion auf eine Depolarisation. Einige Ionenkanäle besitzen zusätzlich ein Inaktivierungstor.

Spannungsgesteuerte Na⁺-Kanäle

Die Kernstruktur der spannungsgesteuerten Na⁺-Kanäle wird von einer α-Untereinheit mit vier homologen Domänen (I-IV) gebildet, die jeweils sechs Transmembransegmente (S1-S6) enthalten. Das hoch konservierte S4-Segment dient als spannungsempfindliche Domäne, während die Segmente S5 und S6 das Aktivierungstor und die Na⁺-leitende Pore bilden. Die Region, die die Domänen III und IV verbindet, bildet das Inaktivierungstor des Kanals. α-Untereinheiten sind zwar für sich allein funktionsfähig, können aber auch an Hilfsproteine wie β-Untereinheiten binden und so die Spannungssensitivität, die Kanalkinetik und die zelluläre Lokalisierung der Kanäle verändern.

Normalerweise ist der innere Teil der Zellmembran im Ruhezustand negativ geladen. Dies ist auf die Aktivität der Na⁺/K⁺-ATPase zurückzuführen, die aktiv drei Na⁺-Ionen aus der Zelle und zwei K⁺-Ionen in die Zelle transportiert. Die Ladungsdifferenz liegt bei -70 mV, einem Wert, der als Ruhemembranpotential bezeichnet wird. Jede Änderung des Membranpotentials, die dazu führt, dass die Innenseite der Membran im Vergleich zur Außenseite weniger negativ geladen ist, wird als Depolarisation bezeichnet. Die zeitliche und räumliche Summierung postsynaptisch abgestufter Potentiale an der rezeptiven Oberfläche kann die Spannung des Ruhemembranpotentials (-70 mV) auf ein Schwellenpotential (-55 mV) bringen. Wenn es zu einer Depolarisation der Zellmembran kommt und das Schwellenpotential erreicht wird, dann wird am Axonhügel, der sogenannten „Triggerzone“ des Neurons, ein Aktionspotential generiert. Wie ein digitales Ereignis funktioniert die Erzeugung eines Aktionspotentials nach dem „Alles-oder-Nichts“-Phänomen: eine Depolarisation, die den Schwellenwert nicht erreicht, führt auch nicht zu einem Aktionspotential. Stärkere Reize können allerdings häufig mehrere Aktionspotentiale auslösen. Die einzelnen Aktionspotentiale erreichen ihren Höhepunkt jedoch alle bei der gleichen Spannung (+30 mV).

Am Axonhügel gibt es eine hohe Konzentration an spannungsgesteuerten Na⁺-Kanälen. Diese sind für die schnell ansteigende Phase der Aktionspotentiale verantwortlich. Die spannungssensible Domäne S4 enthält positiv geladene Arginin- oder Lysinreste in wiederholten Mustern (Motiven), die im Ruhezustand dem Zytosol zugewandt sind. Während einer Depolarisation der Membran, bewegen sich die positiv geladenen Aminosäuren nach außen. Durch diese Bewegung kommt es zur Konformationsänderung: das Aktivierungstor öffnet sich als Reaktion auf das Erreichen des Schwellenpotentials. Nun können Na⁺-Ionen in die Zelle einströmen. Zeitgleich mit dem Höhepunkt der Depolarisations bei +30 mV schließt das Inaktivierungstor und verhindert, dass weitere Na⁺-Ionen in die Zelle eindringen können. Das Schließen des Inaktivierungstors wird demnach ebenfalls durch die anfängliche Depolarisation ausgelöst. Dieser Vorgang erfolgt jedoch verzögert, wodurch der Zeitpunkt und die Dauer des Aktionspotentials reguliert werden.

Sobald ein Aktionspotential ausgelöst wurde, kann kein zweites mehr ausgelöst werden, da das Inaktivierungstor automatisch zu einer verzögerten Blockierung des Kanals führt. Dieses Phänomen wird als Refraktärzeit bezeichnet und hat zwei Phasen:

1. Absolute Refraktärzeit: In dieser Periode kann unabhängig von der Reizstärke kein erneutes Aktionspotential in dieser Zelle generiert werden, da die spannungsgesteuerten Na⁺-Kanäle entweder bereits aktiviert und offen (Depolarisation) oder geschlossen und nicht aktivierbar, also refraktär sind (Repolarisation).
2. Relative Refraktärzeit: In dieser Periode ist die Zelle wieder erregbar, da die spannungsgesteuerten Na⁺-Kanäle wieder ihre Ruhekonformation angenommen haben und das Inaktivierungstor wieder offen ist. Die Membran ist allerdings hyperpolarisiert, wodurch die Reizschwelle erhöht ist und der auslösende Reiz somit stärker sein muss, damit er ein erneutes Aktionspotential auslösen kann.

Die Refraktärzeit ist entscheidend für die Unidirektionalität der Ausbreitung des Aktionspotentials entlang des Axons in Richtung Axonterminale. Sie verhindert die Möglichkeit, dass sich das Aktionspotential in Richtung des Zellkerns zurückbewegt.

Die Ausbreitung von Aktionspotentialen entlang des Axons unterscheidet sich je nach Grad der Myelinisierung des Neurons. Bei nicht myelinisierten Neuronen erfolgt die Weiterleitung kontinuierlich über die gesamte Länge des Axons, wodurch es zu einer konstanten wellenförmigen Öffnung der spannungsabhängigen Na⁺-Kanäle benachbarter Regionen kommt. In myelinisierten Neuronen wird die Reizleitung als saltatorische Erregungsleitung bezeichnet (Lat: „saltare“ = sich durch Sprünge bewegen). Spannungsgesteuerte Na⁺-Kanäle sind nur an den Ranvier-Schnürringen vorhanden, wo die Axonmembran freiliegt. Dadurch „springen“ die Aktionspotentiale von Schnürring zu Schnürring und umgehen die myelinisierten Bereiche. Dieses Ausbreitungsmuster ermöglicht eine schnellere und energieeffizientere Übertragung.

Spannungsgesteuerte K⁺-Kanäle

Spannungsgesteuerte K⁺-Kanäle bestehen aus vier α-Untereinheiten, von denen jede eine Transmembrandomäne mit sechs Transmembransegmenten (S1-S6) und Hilfsuntereinheiten aufweist. Ähnlich wie bei den spannungsgesteuerten Na⁺-Kanälen dient das S4-Segment als spannungssensitive Domäne, während die Segmente S5 und S6 gemeinsam mit ihrer Verbindungsschleife das Tor sowie die K⁺-leitende Pore bilden. Das Tor kann entweder geöffnet sein, um den Ausstrom intrazellulärer K⁺-Ionen zu ermöglichen, oder geschlossen, um diesen zu verhindern.

Spannungsgesteuerte Ca²⁺-Kanäle

Spannungsgesteuerte Ca²⁺-Kanäle sind Heteromultimere, bestehend aus einer α1-Untereinheit und Hilfsuntereinheiten (α2-δ, β und γ), die die Spannungsabhängigkeit und die Gating-Kinetik des Kanals modulieren. Die Hauptuntereinheit stellt α1 mit ihren vier homologen Domänen (I-IV) dar, von denen jede sechs Transmembransegmente (S1-S6) enthält. Diese Segmente bilden die Leitungspore, den Spannungssensor und die beiden Tore, ähnlich wie bei den spannungsabhängigen Na⁺-Kanälen. Spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle befinden sich hauptsächlich in den präsynaptischen Nervenendigungen und weisen eine geringe Permeabilität für Na⁺-Ionen auf (ca. 1000-fach geringer als für Ca²⁺). Trifft ein Aktionspotential (+30 mV) an der Nervenendigung ein, öffnen sich die spannungsabhängigen Ca²⁺-Kanäle und ermöglichen einen Einstrom von Ca²⁺. Das Ca²⁺ bindet an Proteine auf der Oberfläche synaptischer Vesikel und erleichtert deren Fusion mit der präsynaptischen Membran. Dies führt zur Freisetzung von Neurotransmittern oder Neuropeptiden durch Exozytose. Diese diffundieren dann durch den synaptischen Spalt und binden selektiv an Rezeptoren der postsynaptischen Membran, um dort ihre Wirkung zu entfalten.

Spannungsgesteuerte Cl^--Kanäle

Es existieren mehrere Subtypen spannungsabhängiger Cl^--Kanäle, deren Aktivität in Neuronen stark kontextabhängig ist. Sowohl ihre Spannungssensitivität als auch die Richtung des Cl^--Flusses variieren in Abhängigkeit vom physiologischen Umfeld und dem jeweiligen Kanaltyp. Spannungsabhängige Cl^--Kanäle werden häufig durch eine Hyperpolarisation aktiviert und tragen zur Entstehung inhibitorischer postsynaptischer Potentiale (IPSP) bei. Diese hemmen die neuronale Erregbarkeit, indem sie das Erreichen des Schwellenpotentials und somit das Auslösen eines Aktionspotentials erschweren.