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Ovarialzyklus

Der Ovarialzyklus ist die vom Hypothalamus gesteuerte zyklische Veränderung im weiblichen Hormonhaushalt, die mit der Reifung von Follikeln im Ovar einhergeht.

Die Eizellen, die so bis zur Befruchtungsfähigkeit reifen, stammen aus einem pränatal angelegten Pool von rund 500.000 Primordialfollikeln (Ursprungsstadium der Ovarialfollikel). Von diesen gehen von Geburt an permanent Follikel zugrunde, sodass bereits bei Eintritt in die Pubertät nur noch etwa 50.000 erhalten sind.

Menarche

Mit Beginn der Pubertät beginnt im weiblichen Körper der Ablauf eines monatlichen Ovarialzyklus, der etwa 28 Tage dauert. Es kommen jedoch auch erheblich kürzere (< 25 Tagen) oder deutlich längere (> 32 Tage) Zykluslängen vor.

Die erste Regelblutung wird als Menarche bezeichnet und findet üblicherweise zwischen dem 12. und 14. Lebensjahr statt.

Die Menarche ist für gewöhnlich anovulatorisch, d.h. ohne Eisprung. Sie signalisiert also den Beginn der Regelblutung, aber nicht unbedingt die begonnene Reproduktionsfähigkeit. Häufig benötigt es einige Jahre nach der Menarche, bis sich der Ovarialzyklus zeitlich und funktionell stabilisiert hat.

Ovarium - posterior

Für den rechtzeitigen Eintritt der Menarche ist ein gewisser Körperfettanteil bzw. ein gewisser Grad an Energiereichtum der Nahrung (Kohlenhydrate, Fette) Voraussetzung. Aus diesem Grunde kommt es bei jungen Leistungssportlerinnen und untergewichtigen Mädchen gehäuft zu einem z.T. deutlich späteren Eintritt der Menarche.

Bei deutlichem Untergewicht kann diese sogar ausbleiben, sodass es zur primären Infertilität kommt. Zwar läuft in so einem Falle der Hormonzyklus ab, jedoch sind die Follikelreifungen verkümmert oder finden gar nicht statt.

Zyklusphasen

Der Ovarialzyklus unterliegt der Hormonausschüttung des Hypothalamus und wird in verschiedene Phasen unterteilt. Diese Phasen spiegeln die Veränderungen der endometrialen Schleimhaut wieder.

Es wird unterteilt in Menstruationsphase, Proliferationsphase, Sekretionsphase und eine kurze Ischämiephase. Zudem wird der Zyklus (ausgehend von 28 Tagen) in die Follikelphase (Tag 1 bis 14) und die Lutealphase (Tag 15 bis Tag 28) unterteilt.

Follikelphase

Die Follikelphase setzt sich aus der Menstruations- und Proliferationsphase zusammen. Die Menstruationsphase beginnt nach der ischämischen Phase, die das Bindeglied zwischen Menstruationsphase und dem Ende der Sekretionsphase darstellt.

In der Menstruationsphase kommt es zur Menstruationsblutung, welche entsteht, wenn die Schleimhaut (Endometrium) bei nicht eingetretener Schwangerschaft "abblutet". Abgestorbenen (nekrotischen) Schleimhautareale werden durch Blutungen aus den Gefäßen gelockert und zusammen mit dem Blut des Uteruslumens abgestoßen.

Die Menstruationsphase dauert im Durchschnitt etwa 1 bis 5 Tage und der Blutverlust beträgt insgesamt etwa zwischen 50 und 150 mL. Das abgegebene Blut enthält Plasmin, das die Gerinnung des Menstruationsblutes verhindert. Parallel oder direkt nach der Menstruationsphase beginnt die Regenerationsphase. Die Wundflächen werden dann mit Epithelzellen der Zona basalis überzogen.

Endometrium - Histologie

Mit dem 1. Tag der Blutung beginnt auch die Follikelreifung, die bis zur Ovulation (Eisprung) andauert. Der FSH-Spiegel (Follikel-stimulierendes Hormon) sinkt in dieser Zeit leicht ab, während der Östrogenspiegel langsam steigt.

Unter dem Einfluss von FSH beginnen 15 bis 20 Primordialfollikel zu wachsen. FSH ist allerdings nicht für die Induktion der Entwicklung verantwortlich. Vielmehr führt eine mangelnde FSH-Stimulation zum Absterben der Follikel und ihrem Untergang, es wirkt also follikelerhaltend.

Die Primordialfollikel enthalten eine primäre Oozyte (primäre Eizelle) und sind zunächst von einer flachen Schicht aus Follikelepithelzellen umgeben, die allmählich zu einem kubischen Epithel umgebaut werden. Die eingebettete Oozyte ist bereits im Ungeborenen entstanden und befindet sich während der gesamten Zeit in der Prophase der 1. Reifeteilung.

Der Follikel mit kubischem Epithel wird als Primärfollikel bezeichnet. Das Epithel verdickt sich und wird mehrschichtig. Diese Zellen bilden die Granulosa-Schicht. Wenn die der Oozyte zugewandte Seite dieser Zellen  eine zusätzliche dünne Schicht (Zona pellucida) bildet, liegt ein Sekundärfollikel vor. Dieser besitzt einen Durchmesser von 50 bis 200 μm.

Primordialfollikel - Histologie

In der weiteren Reifung bildet sich innerhalb der Granulosa-Zellen eine Follikelhöhle heraus und die Zellen werden zusätzlich außen von zwei weiteren Zellschichten (Theca interna und externa) umgeben. Man spricht dann von einem Tertiärfollikel, der einen Durchmesser von ca. 0,6 cm hat. Dieser kann – entsprechende Technik vorausgesetzt – in der sonographischen Untersuchung (meist von transvaginal) dargestellt werden.

Normalerweise entwickelt sich ein einziger Tertiärfollikel zum Graaf-Follikel, die übrigen sterben ab und werden atretisch. Die in diesen Follikeln enthaltenen Theca interna-Zellen lagern Lipide ein und bilden das Thekaorgan. Ein Graaf-Follikel hat einen Durchmesser von etwa 2,5 cm.

Ovulation

Bei der Ovulation (Eisprung) wird ein befruchtungsfähiges Ei aus dem Graaf-Follikel herausgespült und gelangt in die Tube.

Graaf-Follikel - Histologie

Vermittelt durch Wachstums- und Differenzierungsfaktor 9 (GDF9) stimuliert FSH die Reifung der Granulosazellen. Thekazellen und Granulosazellen bilden Östrogene, welche das Endometrium zum weiteren Aufbau stimulieren.

In der Hypophyse lösen Östrogene die Ausschüttung von Luteinisierendem Hormon (LH) aus. LH stimuliert die Bildung von maturation-promoting-factor, der in den Oozyten den Abschluss der Meiose I und den Übergang in die Meiose II bewirkt sowie zur Ruptur der Follikelwand und damit zur Ovulation führt.

Funktionell beruht die Ovulation auf einer Aktivierung von Kollagenasen, welche Kollagenfasern andauen ("lockern") sowie einem Anstieg von Prostaglandinen, welche Kontraktionen in der glatten Muskulatur des Ovars auslösen. Durch diese wird die Oozyte gemeinsam mit Cumulus oophorus-Zellen regelrecht ausgestoßen.

Endometrium - posterior

Cumulus oophorus-Zellen sind an der Koordinierung der follikulären Entwicklung beteiligt sowie an der Oozyten-Reifung. Sie dienen zudem als Energielieferanten und bieten der Oozyte auf verschiedene Weise Schutz. Zusammen mit der Follikelflüssigkeit treiben die Cumulu oophorus-Zellen aus dem Ovar heraus.

Die im Follikel zurückbleibenden Zellen entwickeln sich unter dem Einfluss von LH zu Corpus luteum-Zellen und bilden das Corpus luteum (Gelbkörper). Die ehemalige Follikelhöhle ist nun mit Fibrin ausgefüllt. Die Gelbfärbung kommt durch eine erhöhte Einlagerung von Lipiden, die auch Ausdruck eines erhöhten Lipidstoffwechsels sind, zustande.

Ab der Ovulation beginnt die Lutealphase, die aus der Sekretionsphase und – bei fehlender Befruchtung - einer sehr kurzen Ischämiephase (weniger als 1 Tag) besteht.

Corpus luteum - Histologie

Sekretionsphase

Das Corpus luteum ist eine (temporär angelegte) hormonproduzierende Drüse und findet Anschluss ans Gefäßnetz. Dadurch kann es Hormone, wie Progesteron und Östradiol, in den systemischen Blutkreislauf abgeben.

Zusätzlich steigt die Aktivität der Drüsen der Uterusschleimhaut, die etwa um den 22. Tag am stärksten auf den angestiegenen Progesteronspiegel reagiert.

Der weitere Verlauf hängt nun davon ab, ob eine Befruchtung stattgefunden hat oder nicht.

Verlauf bei ausbleibender Befruchtung

Progesteron aus dem Corpus luteum hemmt die Sekretion von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH) und damit die Sekretion von FSH und LH. Dadurch kommt es zur negativen Rückkopplung und zur Rückbildung des Corpus luteum.

Der daraus resultierende rasche Abfall der Östrogen- und Progesteronkonzentration im Blutplasma bewirkt eine endometriale Vasokonstriktion, die zur Ischämie führt (Ischämiephase). In der Folge kommt es zur Abstoßung der Uterusschleimhaut (Menstruationsphase) und der Zyklus beginnt von vorn.

Im nächsten Zyklus beginnt eine andere Follikelgruppe mit dem Wachstum, im Laufe des Lebens werden so also eine Reihe von Gruppen die Reifung durchmachen.

Die Degeneration des Corpus luteum führt zur Umwandlung in fibröses Narbengewebe, das Corpus albicans.

Corpus albicans - posterior

Klimakterium und Menopause

Etwa ab dem 40. Lebensjahr werden die Ovarialzyklen unregelmäßiger und die Fruchtbarkeit nimmt ab. Diese Übergangsphase (Klimakterium) ist von Hormonschwankungen und / oder einem Absinken der Hormonspiegel geprägt.

Zugleich steigt in dieser Phase die Wahrscheinlichkeit für chromosomale Anomalien (v.a. Trisomie 21) und Fehlgeburten.

Mit etwa 45 bis 50 Jahren kommt es zur letzten Regelblutung (Menopause).

Regelkreis der Hormonsteuerung

Die übergeordnete Instanz der hormonellen Regulation ist der Hypothalamus. Unter dem Einfluss verschiedener Neurotransmitter, deren Freisetzung selbst verschiedenen Regelmechanismen unterliegt, kommt es zur Freisetzung von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH).

Dieses wird alle 60 bis 90 Minuten in Pulsen von rund einer Minute freigesetzt und führt zur ebenso pulsatilen Sekretion von FSH und LH aus dem Hypophysenvorderlappen. Ein erhöhter Rhythmus oder gar eine kontinuierliche Abgabe führt zur dysbalancierten Ausschüttung von FSH und LH und damit zur Unfruchtbarkeit.

Hypothalamus - sagittal

Die auf die Freisetzung von GnRH wirkenden Neurotransmitter unterliegen einer Vielzahl von zentralen Einflüssen, was sie bereits anfällig macht. Zudem unterliegt auch die Ansteuerung der FSH- und LH-Freisetzung durch GnRH selbst modulierenden Einflüssen.

Zu den Haupteinflussfaktoren auf alle genannten Mechanismen gehören psychoemotionaler Stress, vegetative Erregung, REM-Schlafmangel und depressive Episoden. Zudem wirken die peripher produzierten Progesterone und Österogene wiederum auf Neurone, die  GnRH-produzierende Neurone ansteuern (Rückkopplung). Medikamente, Drogen und andere Substanzen können alle genannten Wirkmechanismen zusätzlich beeinflussen.

Ein normal ablaufender Ovarialzyklus ist somit durch eine Vielzahl von Einflüssen störbar, was klinische Bedeutung hat.

Steuerung der Phasenverläufe

Innerhalb der verschiedenen Phasen des Ovarialzyklus zeigen die Rezeptoren und die Follikel ein unterschiedliches Verhalten.

In der frühen Follikelphase regt GnRH die Ausschüttung von FSH und LH an, die jeweils an die entsprechenden Rezeptoren binden. LH bindet an Rezeptoren in der Theka-Schicht, die Enzyme induzieren und daraufhin Androgene (Testosteron und Androstendion) ausschütten, welche von Granulosazellen aufgenommen werden.

In den Granulosazellen hat die Bindung von FSH an FSH-Rezeptoren zwischenzeitlich die Aromatase induziert. Diese wandelt die beiden Androgene in Östrogene (E2 und E1) um, was wiederum eine Erhöhung der Dichte an FSH-Rezeptoren bewirkt. Diese positive Rückkopplung geschieht jedoch nicht in allen Follikeln in gleicher Weise. Ein Follikel hat einen höheren Östrogengehalt als alle anderen, er wird zum dominanten Follikel.

In der frühen Follikelphase gibt es keine Rückkopplung mit höheren Zentren, sodass zunächst die Östrogenansammlung möglich ist. In der mittleren Follikelphase hingegen ändert sich das. Die sezernierten Östrogene sind nun an einer negativen Rückkopplung beteiligt, ausgehend vom dominanten Follikel.

Ovulationsphase des Eierstocks - Histologie

Der dominante Follikel produziert einerseits Inhibin, was die FSH-Sekretion hemmt und andererseits hemmen Östrogene die LH-Sekretion. Aufgrund dessen fehlt in den anderen Follikeln die Östrogenproduktion, weil die Aromatase nicht mehr induziert wird. Androgene stauen sich, es kommt zur Apoptose der nicht selektierten Follikel.

Im dominanten Follikel wird durch Östrogene eine Verdichtung der Expression von LH-Rezeptoren induziert, sodass auch niedrigere LH-Spiegel noch ausreichend sind. Die Granulosazellen produzieren nun auch Progesteron, das von den Thekazellen aufgenommen und als Ausgangssubstanz für eine weitere Steigerung der Androgensynthese verwendet wird.

Während der späten Follikelphase ändert sich das Verhalten der FSH- und LH-Ausschüttung durch eine Veränderung des Rezeptorverhaltens im Hypothalamus. Östrogene bewirken nun eine Erhöhung der LH-Sekretion, sodass mehr Androgene und mehr Östrogene gebildet werden (positive Rückkopplung). Der LH-Spiegel erreicht um den 14. Tag herum sein Maximum (LH-Peak).

Rechter Eierstock - Radiologie

Zudem wirken Östrogene positiv modulierend auf FSH-Rezeptoren, sodass die Aromatase-Induktion gesteigert und die Freisetzung von Östrogenen verstärkt wird (positive Rückkopplung). Weniger als einen Tag nach dem Erreichen des LH-Peak, kommt es zur Ovulation, welche die Lutealphase einleitet.

In der Lutealphase werden vom Corpus luteum Progesteron und Östrogene sezerniert. Diese wirken nun hemmend auf die Freisetzung von FSH und LH, indem die Sekretion von GnRH inhibiert wird (negative Rückkopplung). Progesteron- und Östrogenspiegel sinken in der Konsequenz zum Ende der Lutealphase stark ab.

In den einzelnen Phasen verhalten sich die Neurone im Hypothalamus und der Hypophyse also unterschiedlich. Dieser Umstand wird für die Wirkung von Ovulationshemmern ausgenutzt (siehe Klinik).

Klinik

Anfälligkeit für Störungen

Der Ovarialzyklus ist höchst anfällig für Störungen, da es eine Vielzahl von Einflüssen gibt, die auf die regulierenden Neurone wirken.

Maßgebliche Störfaktoren sind erhöhter Stress, psychoemotionale Belastungen und vegetative Dysbalance. Durch die zum Teil massive Ausschüttung von Adrenalin (akut) und Cortisol (chronisch) kommt es zur Störung der die GnRH-Hormonachse regulierenden Neurotransmitter.

Da es sich gehäuft um eine Dysbalance des Neurotransmitter-Haushaltes handelt, kann eine klinische Depression den Zyklus ebenfalls stören. Es kann zu Zyklusstörungen kommen, die vornehmlich mit einer funktionellen Unfruchtbarkeit einhergehen.

Ovulationshemmer ("die Pille")

Eine hormonelle Kontrazeption (Verhütung) ist durch Einnahme eines Kombinationspräparates von Östrogenen und Gestagenen möglich. Die Wirkung beruht auf auf der Hemmung von FSH in der mittleren Follikelphase. Gestagene sorgen für eine “regelrechte” Blutung.

Beide Hormone bewirken insgesamt auch eine derart erhöhte Zufuhr von Hormonen, dass die körpereigene Produktion stark reduziert wird und die Follikelreifung ausbleibt.

Die alleinige Zufuhr von Östrogenen in hoher Dosierung erhöht das Risiko der Entstehung von Endometrium Karzinomen. Gestagene heben diese Risikoerhöhung weitestgehend wieder auf. Daher werden Östrogen-Monopräparate in der Regel nicht mehr angeboten.

Auch die alleine Gestagengabe in niedriger Dosierung ("Mini-Pille") wirkt kontrazeptiv. Ihre Wirkung ist vermutlich auf eine Modifikation des Zervikalschleims zurückzuführen, welche die Implantation verhindert. Die Ovulation selbst wird damit nicht verhindert.

Die Einnahme muss kontinuierlich und immer zur gleichen Tageszeit erfolgen, da ansonsten die Modifikationen an der Zervikalschleimhaut ausbleiben und eine Einnistung ermöglicht wird.

Es gibt noch eine Vielzahl weiterer Präparatkombinationen und Anwendungsformen (intramuskulär, intravaginal u.a.).

Amenorrhoe

Amenorrhoe bezeichnet das Fehlen der Menstruationsblutung. Dabei wird unterschieden zwischen primärer und sekundärer Form.

Bei der primären Amenorrhoe bleibt die Menarche aus, häufigste Ursache sind angeborene anatomische Fehlbildungen (z.B. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom, Hymenalatresie). Sie findet sich auch bei angeborenen Erkrankungen, die mit einer Störung der Hormonausschüttung einhergehen sowie bei genetischen Syndromen.

Sekundäre Amenorrhoe bezeichnet, nach bereits eingetretener Menarche, das Ausbleiben der Regelblutung über mehr als 4 Monate - ohne dass eine Schwangerschaft besteht. Ihre Ursache ist überwiegend endokrin-dysfunktional.

Psychische Belastungen, vegetative Erregungszustände, deutlich gestörter Tagesrhythmus sowie erhebliche Schlafdefizite können derart auf den Hormonspiegel wirken, dass die feine Balance gestört wird.

Bei Mädchen und heranwachsenden jungen Frauen sind übermäßiges körperliches Training und Essstörungen grundsätzlich als Ursache in Betracht zu ziehen. Kann ein normaler Körperbau und eine physiologische Körperfettmasse erreicht werden, ist der Zustand prinzipiell reversibel. Es besteht jedoch immer die Gefahr einer dauerhaften Unfruchtbarkeit, wenn die Mangelernährung bereits zu lange besteht.

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Quellen anzeigen

Quellen:

  • P. Chaschinsky, S. Jerschow: Über „Pubertas praecox“ und Schwangerschaft mit rechtzeitiger Geburt bei einem 6jährigen Mädchen. Zentralblatt für Gynäkologie (1933), Nr. 38, S. 2252–2256.
  • H. S. Mumby, C. E. Elks, S. Li et al.: Mendelian randomisation study of childhood BMI and early menarche. Journal of Obesity (2011). doi:10.1155/2011/180729.
  • R. E. Frisch: Body fat, menarche, fitness and fertility. Hum Reprod. (1987); 2(6):521-33.
  • B. C. Fauser, K. Diedrich, P. Bouchard et al.: Contemporary genetic technologies and female reproduction. Hum Reprod Update (2011); 17(6): 829–847. doi:  10.1093/humupd/dmr033
  • G. Aumüller, W. Schmidt, G. Aust et al.: Duale Reihe – Anatomie, 2. Auflage, Thieme (2010), S. 730
  • T. Sadler: Medizinische Embryologie, 11. Auflage, Thieme (2008), S. 44 ff.
  • M. Kaufmann, S. Costa, A. Scharl: Die Gynäkologie, 3. Auflage, Springer (2013), S. 961 f.
  • S. Silbernagl, A. Despopoulos: Taschenatlas Physiologie, 7. Auflage, Thieme (2007), S. 302 f.
  • H. Lüllmann, K. Mohr, L. Hein: Pharmakologie und Toxikologie, 17. Auflage, Thieme (2010), S. 436

Text, Review, Layout:

  • Andreas Rheinländer
  • Marie Hohensee

Illustration:

  • Ovarium - posterior - Samantha Zimmerman
  • Endometrium - Histologie
  • Primordialfollikel - Histologie
  • Graaf-Follikel - Histologie
  • Endometrium - posterior - Samantha Zimmerman
  • Corpus luteum - Histologie
  • Hypothalamus - sagittal - Paul Kim
  • Ovulationsphase des Eierstocks - Histologie
  • Rechter Eierstock - Radiologie
© Sofern nicht anders angegeben, sind alle Inhalte, inklusive der Illustrationen, ausschließliches Eigentum der kenHub GmbH. Sie sind durch deutsches und internationales Urheberrecht geschützt. Alle Rechte vorbehalten.

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