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Blutbildung (Hämatopoese)

Das Blut ist ein flüssiges Organ, dessen Hauptfunktion der Transport von Stoffen innerhalb des Körpers ist.

Es enthält zelluläre Bestandteile, die der Sauerstoffbindung und -abgabe, der Blutstillung sowie der Immunabwehr dienen. Das Blut interagiert auf mannigfaltige Weise mit den lymphatischen Geweben und Organen des Körpers.

Die genaue Zusammensetzung des Blutes ist sehr stark vom momentanen Zustand des Organismus abhängig. Erkrankungen und auch physiologische Beanspruchungen (körperliche Aktivität, Stress) können dann zu Veränderungen im Blutbild führen.       

Zusammensetzung

Blut, welches direkt den Gefäßen entnommen wird, wird als Vollblut bezeichnet. Es enthält zelluläre Bestandteile und Blutplasma. Die zellulären Bestandteile haben einen geschlechtsspezifische Anteil von rund 40 bis 45%, ihr Volumenanteil am gesamten Blutvolumen (einer Probe) wird als Hämatokrit bezeichnet. 

Zelluläre Bestandteile 

Zu den zellulären Bestandteilen des Blutes zählen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Leukozyten.

Leukozyten ist ein Oberbegriff für kernhaltige Zellen, von denen es drei Populationen gibt: Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten. 

Diese besitzen jeweils eine zum Teil erhebliche Anzahl an Unterarten. In unregelmäßigen Abständen werden im Rahmen der Grundlagenforschung neue Subtypen entdeckt. 

Die Gesamtzahl der Leukozyten beträgt etwa 4000 bis 10000 pro Mikroliter (μl) Blut. Davon entfallen etwa 50 bis 60% auf Granulozyten, etwa 20 bis 40% auf Lymphozyten und rund 3 bis 5% auf Monozyten.

Die Ermittlung der Menge vor allem nur der drei Obergruppen wird klinisch als "kleines Blutbild" bezeichnet, die genaue Aufschlüsselung der einzelnen Leukozytenpopulationen (Subpopulationen von Granulozyten und Lymphozyten) als Differentialblutbild

Erythrozyten und Thrombozyten unter zellulären Bestandteilen zu listen ist dabei nur bedingt richtig, da beide Elemente keinen Zellkern besitzen (s.u.). 

Blutplasma

Das Blutplasma besteht zu etwa 90% aus Wasser, beinhaltet rund 7 bis 8% Proteine und etwa 2 bis 3% niedermolekulare Substanzen. 

Bei etwa 60% der Proteine handelt es sich um Albumin, welches unter anderem als Bindungspartner für den Transport zahlreicher Stoffe im Blut dient, der verbleibende Anteil wird durch Globuline gestellt. Zu diesen gehören Komplementfaktoren (angeborene Immunabwehr), Enzyme, Enzyminhibitoren und die große Gruppe der Antikörper.

Zu den niedermolekularen Substanzen gehören die Elektrolyte (Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Hydrogencarbonationen). Obwohl ihr Volumenanteil sehr gering ausfällt, ist ihre Konzentration entscheidend für die normale Körperfunktion. Am kritischsten kann dabei die Konzentration von Kalium gesehen werden, da sowohl ein Überangebot (Hyperkaliämie) als auch ein Mangel (Hypokaliämie) zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen kann.

Blutbildung (Hämatopoese) 

Beim erwachsenen Menschen ist der hauptsächliche Ort der Blutbildung das rote Knochenmark. Täglich werden dort mehrere Milliarden neuer reifer Blutzellen gebildet.

Rotes Knochenmark

Alle Zellen des Blutes stammen jeweils von einer gemeinsamen multipotenten hämatopoetischen Stammzelle ab. Diese kann sich in jede Blutzelle entwickeln, befindet sich in sehr kleiner Anzahl im Knochenmark und in noch geringerer Zahl im peripheren Blut. Sie weist einige Ähnlichkeiten mit Lymphozyten auf, wird aber durch die Expression von Oberflächenmolekülen von diesen unterschieden. Eines dieser Oberflächenmoleküle ist CD34, welches kennzeichnend für Zellen mit Vorläufereigenschaften ist. Bis heute ist nicht vollständig geklärt, wann und wo genau die ersten multipotenten hämatopoetischen Stammzellen gebildet werden.

Die markanteste Eigenschaft der multipotenten Stammzellen ist die Fähigkeit, sich selbst zu reduplizieren. Durch Teilung entstehen neue multipotente, aber auch oligopotente (d.h. in ihrer Differenzierungsmöglichkeit eingeschränkte) Zellen.

Die Bildung neuer Zellen wird durch eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren reguliert. Ein wichtiger solcher Faktor ist Interleukin-3, der auf alle Zellreihen wirkt. Andere Faktoren wirken hingegen nur auf bestimmte Entwicklungslinien, vor allem Erythropoetin (Erythrozyten) und Thrombopoetin (Thrombozyten).
 
Bekannt ist, dass die multipotenten Stammzellen regelmäßig das Knochenmark verlassen, in Lunge, Leber, Nieren und andere Organe wandern und über die Lymphe wieder zurück ins Blut gelangen. Dann kehren sie entweder zurück ins Knochenmark oder durchlaufen einen weiteren Reisezyklus. Die genauen Gründe für diese Stammzellmobilisation sind nach wie vor unklar. Mobilisation und Homing (Rückkehr ins Knochenmark) werden durch Chemokine, Adhäsionsmoleküle und zahlreiche andere Faktoren reguliert. 

Aus der multipotenten Stammzelle bilden sich zwei verschiedene Arten von Vorläuferzellen aus: die gemeinsame myeloische Vorläuferzelle und die gemeinsame lymphatische Vorläuferzelle. Diese Unterscheidung ist von besonderer klinischer Bedeutung. 

Zellen der lymphatischen Vorläuferzelle 

Aus der frühen gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle bilden sich zwei unterschiedliche weiter differenzierte Vorläuferzellen: lymphatische Vorläuferzellen und frühe Vorläuferzellen der T-Zell-Linie.

Aus der lymphatischen Vorläuferzelle entstehen drei weitere Zelltypen: Plasmazytoide dendritische Zellen, Prä-NK-Zellen und Pro-B-Zellen. Aus den Prä-NK-Zellen bilden sich über eine Zwischenstufe die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), aus Pro-B-Zellen entstehen über weitere Zwischenstufen die B-Zellen, die sich dann zu Plasmazellen (Gedächtniszellen) entwickeln können.

Frühe Vorläuferzellen der T-Zell-Linie wandern aus dem Knochenmark über das periphere Blut in den Thymus. Dort differenzieren sie zu immunkompetenten Zellen, den zytotoxischen T-Zellen sowie den T-Helferzellen.

Natürliche Killerzellen sind allem voran an der angeborenen Abwehr beteiligt, nehmen aber auch andere Aufgaben war. Da sie auch Wachstumsfaktoren ausschütten, spielen sie z.B. eine Rolle in der embryonalen Entwicklung .

Zytotoxische T-Zellen töten virusinfizierte Zellen sowie maligne entartete Zellen. 

B-Lymphozyten sind an der Antigenerkennung beteiligt und differenzieren zu Plasmazellen, die Immunglobuline (Antikörper) produzieren, während T-Helferzellen für deren Aktivierung notwendig sind.

Plasmazytoide dendritische Zellen zirkulieren im peripheren Blut und werden durch Moleküle pathogener Erreger aktiviert. Sie schütten daraufhin Interferone aus, die vor allem antivirale Wirkung haben.

Differenzierung der frühen lymphatischen Vorläuferzelle
lymphatische Vorläuferzelle Ursprung für spätere Killer-, B- und Plasmazellen
frühe Vorläuferzellen der T-Zell-Linie differenzieren im Thymus zu zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen

Zellen der myeloischen Vorläuferzelle 

Aus der myeloischen Vorläuferzelle gehen drei Zellen hervor: Proerythrozyten, aus denen über weitere Differenzierungsstufen Erythrozyten entstehen, Megakaryoblasten, die über weitere Stufen Thrombozyten bilden sowie Myeloblasten.

Myeloblasten bilden – jeweils über verschiedene, z.T. noch ungeklärte Differenzierungsstufen – basophile, eosinophile und neutrophile Granulozyten sowie Mastzellen, Makrophagen und dendritische Zellen. Monozyten sind eine Vorstufe der Makrophagen.

Erythrozyten

Erythrozyten sind vor allem für den Transport von Sauerstoff verantwortlich. Sie enthalten Hämoglobin, welches Sauerstoff nicht-kovalent durch Anlagerung bindet (Oxygenierung) und wieder abgeben kann (Desoxygenierung). Die Bindungsaffinität ist maßgeblich abhängig vom Sauerstoffpartialdruck (Anteil des Sauerstoffs am Gesamtdruck des Blutes), dem Kohlendioxidpartialdruck, der Temperatur, dem pH-Wert und der Konzentration von 2,3-Diphosphoglycerat, einem Abbauprodukt der Glykolyse in Erythrozyten. 

In der Lunge bindet Sauerstoff an das in Erythrozyten befindliche Hämoglobin. Rund 99,7% des Sauerstoffs werden auf diese Weise transportiert, die verbleibenden rund 0,3% befinden sich gelöst im Blutplasma. 

Das in den Geweben produzierte Kohlendioxid wird zu etwa 30% an Hämoglobin gebunden und zu rund 70% (nach entsprechender chemischer Reaktion) in Form von Hydrogencarbonat transportiert.

Erythrozyten haben eine bikonkave Form und besitzen weder einen Zellkern, noch Zellorganellen. Rund 90% der Trockenmasse eines Erythrozyten besteht aus Hämoglobin. Sie sind stark verformbar, was es ihnen ermöglicht, ihre Form anzupassen, wenn sie sich durch feinste Kapillaren bewegen.

In der Zellmembran der Erythrozyten befinden sich etliche hundert Blutgruppenmerkmale. Die International Society of Blood Transfusion definiert 35 Blutgruppensysteme, von denen AB0 und Rhesus die beiden wichtigsten sind.

Die Lebensdauer eines Erythrozyten beträgt etwa 90 bis 120 Tage. Ihre normale Konzentration liegt, geschlechtsabhängig, bei etwa 4 bis 5 pro Pentoliter (pL) Blut.

Erythrozyten in Kürze
Beschaffenheit

- enthalten Hämoglobin

- flexible Form

- ohne Zellkern und Zellorganellen

- besitzen Blutgruppenmerkmale

Aufgabe

- Sauerstofftransprt

- in geringerem Umfang auch Kohlendioxidtransport

Lebensdauer 90-120 Tage
Konzentration im Blut ca. 4-5 pro pL Blut

Thrombozyten

Bei den Thrombozyten handelt es sich ebenfalls um kernlose Zellen. Sie sind reich an Granula, welche während der Blutgerinnung bestimmte Stoffe freisetzen können. 

Thrombozyten

Solange Gefäße unbeschädigt sind, können Thrombozyten nicht daran haften. Entsteht jedoch eine Lücke im Endothel (z.B. durch ein Verletzung von außen), haften sie an den freigelegten subendothelialen Fasern und werden dadurch aktiviert. Die Granula werden entleert, die Thrombozyten verändern ihre Form und es bildet sich eine einfache Thrombozytenabdichtung – ein Thrombus. Diese Vorgänge, die als primäre Homöostase bezeichnet werden, laufen unter Verwendung zahlreicher Mediatoren ab.

Thrombozyten besitzen eine Lebensdauer von etwa 10 Tagen. Die normale Konzentration liegt bei etwa 150 bis 400 pro Nanoliter (nL) Blut. 

Erythrozyten und Thrombozyten, die nicht mehr funktionsfähig sind, werden in der Milz abgebaut. Ihre Funktionsunfähigkeit wird im Milzgewebe erkannt und sie werden ausgesondert. Das im Hämoglobin enthaltene Eisen wird wieder verwendet. 

Granulozyten

Neutrophile Granulozyten sind Teil der angeborenen Immunabwehr. Sie phagozytieren ("fressen") Fremdkörper und Mikroorganismen mit Hilfe verschiedener Enzyme. Dafür können sie das Blutgefäßsystem verlassen (emigrieren). Die Steuerung der Bewegung geschieht mit Hilfe verschiedener Botenstoffe, die in der Gesamtheit als Chemotaxine bezeichnet werden. Sie werden von anderen Zellen freigesetzt, z.T. fallen auch Bestandteile von Krankheitserregern selbst in diese Kategorie.

Etwa die Hälfte der neutrophilen Granulozyten haftet an den Blutgefäßwänden von Lunge und Milz, sodass diese sehr schnell in den Blutstrom freigesetzt werden können. Mit Hilfe von Mediatoren können neutrophile Granulozyten selbst Entzündungsreaktionen steuern. Rund 95% der gesamten Granulozytenpopulation sind Neutrophile.

Eosinophile Granulozyten sind ebenfalls zur Phagozytose befähigte Zellen, deren Granula basische Proteine enthalten. Eines der stärksten Chemotaxine für sie ist Histamin, das von Mastzellen freigesetzt wird.

Sie sind vor allem in Geweben vorrätig, machen aber nur einen kleinen Teil der Granulozytenpopulation aus (rund 1 bis 4%). 
Im Rahmen parasitärer Erkrankungen und bei asthmatischen Leiden erhöht sich ihre Zahl stark. Zudem sind sie wahrscheinlich an der Pathophysiologie viraler Erkrankungen beteiligt.

Basophile Granulozyten enthalten Granula mit saurem Inhalt. Sie befinden sich im Normalfall nur in sehr geringem Umfang im menschlichen Blut und machen unter 1% der Granulozytenpopulation aus. Häufig sind sie überhaupt nicht nachweisbar.

Es gibt einen funktionellen Zusammenhang zwischen basophilen und eosinophilen Granulozyten, denn die einen geben saure Stoffe ab und die anderen basische. Was der eine Zelltyp also nicht zerstören kann, übernimmt der andere.

Basophile Granulozyten besitzen IgE-Rezeptoren. IgE spielt eine Rolle in der Pathophysiologie allergischer Reaktionen. Sind die basophilen Granulozyten aktiviert, schütten sie Histamin aus, was wiederum die eosinophilen Granulozyten aktiviert. 

Die Begriffe neutrophil, eosinophil und basophil beziehen sich auf ihre Anfärbbarkeit in der histologischen Aufarbeitung.

Abgrenzung der Granulozytenarten
neutrophile Granulozyten

- Teil der angeborenen Immunabwehr

- höchster Anteil der Granulozyten

- phagozitieren Fremdkörper und Mikroorganismen

- können Blutgefäßsystem verlassen

eosinophile Granulozyten

- enthalten basische Proteine für Abwehrreaktionen (Phagozytose)

- besonders durch Histamin aktiviert

- v.a. in Gewebe vorhanden

basophile Granulozyten

- nur sehr geringfügig im Blut enthalten

- enthalten saure Stoffe für Abwehrreaktionen

- besitzen IgE-Rezeptoren

- schütten Histamin aus

Myeloblasten

Monozyten sind Vorstufen der Makrophagen, die zur Phagozytose befähigt sind und Antigene der verzehrten Erreger auf ihrer Oberfläche präsentieren können. Diese Präsentation führt zur Aktivierung von naiven T-Zellen, die daraufhin proliferieren. Dieser Mechanismus ist Bestandteil des erworbenen Immunsystems.

Monozyten verlassen das Knochenmark, zirkulieren für einige Tage im Blut und siedeln sich dann in Geweben und Organen ab, wo sie zu Makrophagen reifen. Gewebe- bzw. organständige Makrophagen werden Histiozyten genannt und bilden gemeinsam mit den Monozyten das mononukleäre Phagozytensystem (auch als retikuloendotheliales System bezeichnet).

Unreife dendritische Zellen gelangen vom Knochenmark über das Blut in verschiedene Gewebe und werden dort ansässig. Innerhalb des Gewebes sind diese Zellen ständig in Bewegung. Die unreifen Zellen nehmen pathogene Antigene auf und bilden sich dadurch zu reifen dendritischen Zellen heran. Sie folgen nun einem Gradienten von Chemotaxinen in die lymphatischen Organe und treten dort in Interaktion mit T-Zellen, aber auch mit B-Zellen und natürlichen Killerzellen, an deren Reifung sie vermutlich beteiligt sind.

Dendritische Zellen sind eine ganze Gruppe recht heterogener Zelltypen, nicht ein einzelner Typ. Unter bestimmten Milieubedingungen können unreife dendritische Zellen zu Makrophagen heranreifen, zudem können sich Monozyten zu dendritischen Zellen umwandeln.

Dendritische Zellen sind nicht mit den plasmazytoiden dendritischen Zellen zu verwechseln, die der lymphatischen Linie entstammen.

Klinik 

Erkrankungen der Erythrozyten

Die häufigste Erkrankung der Erythrozyten ist die Anämie. Dabei handelt es sich nach der Weltgesundheitsorganisation definitionsgemäß um eine Hämoglobinkonzentration von < 12 g/dl (bei Frauen) bzw. < 13 g/dl (bei Männern). Ursachen können entweder ein verminderter Gehalt an Hämoglobin pro Erythrozyt oder eine Verringerung an Erythrozyten im Blut sein.

Für beide Zustände gibt es eine Vielzahl an Gründen. Einer der häufigsten Gründe ist ein relativer oder absoluter Eisenmangel auf der Basis mangelhafter Eisenzufuhr (Mangelernährung) oder schlechter Verwertung sowie ein gesteigerter Bedarf (z.B. in der Schwangerschaft oder in Wachstumsphasen). Ebenfalls häufig sind Eisenverluste durch Blutungen, Hämodialyse oder Blutspende sowie im Rahmen chronischer Erkrankungen.

Anämien werden durch Behandlung der Grundursache therapiert und nur in Notfällen oder bei nicht erklärbarer Ursache durch Gabe von Blutersatzprodukten.

Hämorrhagische Diathesen

Hämorrhagische Diathesen sind Störungen der Blutgerinnung, die vom Gerinnungssystem oder den Thrombozyten ausgehen. Zu den häufigsten angeborenen Pathologien gehört die Von-Willebrand-Erkrankung (Prävalenz etwa 0,5 bis 1% der Bevölkerung). 

Bei der Von-Willebrand-Erkrankung liegt ein quantitativer (Typ 1), qualitativer (Typ 2) oder membranöser Defekt (Plättchentyp) des Von-Willebrand-Faktors vor. Dieser ist an der Adhäsion, der Aggregation und der Verzögerung des Abbaus von Thrombozyten beteiligt. Ein Fehlen daher geht mit einer erhöhten Blutungsneigung einher. Bei der Von-Willebrand-Erkrankung vom Typ 3 fehlt der Von-Willebrand-Faktor nahezu vollständig. Erworbene Formen der Von-Willebrand-Erkrankung sind ebenfalls bekannt und treten im Rahmen anderer Grunderkrankungen auf.

Die Therapie erfolgt durch sorgsame Blutstillung im Falle von leichten Verletzungen, zudem kann Desmopressin zum Einsatz kommen. Im Falle schwerer Blutungen und zur Prophylaxe vor größeren operativen Eingriffen werden virusinaktivierte Gerinnungsfaktor VIII / von-Willebrand-Faktor-Konzentrate verabreicht.

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Quellen anzeigen

Quellen: 

  • K. Murphy, P. Travers, M. Walort: Janeway Immunologie, 7. Auflage, Springer (2014), S. 157 ff., 407 ff., 286 ff., 825 ff., 481 ff.
  • L. Rink, A. Kruse, H. Haase: Immunologie für Einsteiger, Spektrum (2012), S. 23 ff.
  • Gerd Herold: Innere Medizin, Auflage 2017, S. 134 ff., 74 ff., 101 ff., 63 ff., 32 ff., 110 ff.
  • G. Aumüller, G. Aust, A. Doll et al.: Duale Reihe – Anatomie, 2. Auflage, Thieme (2010), S. 133 ff.
  • A. Benninghoff, D. Drenckhahn: Anatomie - Band 2, 16. Auflage, Elsevier (2004), S. 167, 142 ff.
  • R. Lüllmann-Rauch: Taschenlehrbuch Histologie, 3. Auflage, Thieme (2009), S. 287 ff.
  • J. Huppelsberg, K. Walter: Kurzlehrbuch Physiologie, 3. Auflage, Thieme (2009), S. 30 ff.
  • L.E. Sidney, M.J. Branch, S.E. Dunphy et al.: Concise review: Eevidence for CD34 as a common marker for diverse progenitors. Stem Cells. 2014 Jun;32(6):1380-9. doi: 10.1002/stem.1661.
  • B. Fu, Y. Zhou, X. Ni et al.: Natural Killer Cells Promote Fetal Development through the Secretion of Growth-Promoting Factors. Immunity. 2017 Dec 19;47(6):1100-1113.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.018.
  • L. Martínez-Lostao, A. Anel, J. Pardo: How Do Cytotoxic Lymphocytes Kill Cancer Cells? Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0685.
  • H. Rosenberg, K.D. Dyer, J.B. Domachowske: Respiratory Viruses and Eosinophils: exploring the connections. Antiviral Res. 2009 Jul;83(1):1-9. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.04.005.
  • International Society of Blood Transfusion: Table of blood group systems v4.0 141125, International Society of Blood Transfusion ( http://www.isbtweb.org/fileadmin/user_upload/files-2015/red%20cells/general%20intro%20WP/Table%20blood%20group%20systems%20v4.0%20141125.pdf (abgerufen am 28.03.2018)

Text, Review, Layout:

  • Andreas Rheinländer
  • Marie Hohensee
  • Nicole Gonzalez

Illustration:

  • Rotes Knochenmark - Histologie
  • Thrombozyten - Histologie
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