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Knochenmark - Histologie

Als Knochenmark bezeichnet man das spezialisierte Stammzellbindegewebe, das die Hohlräume der meisten Knochen ausfüllt und der Blutzellbildung (Hämatopoese) dient. Es wird grundsätzlich in rotes und gelbes Knochenmark unterteilt, die Blutbildung findet im roten Knochenmark statt.

Der prozentual größte Anteil des Knochenmarks befindet sich in den Röhrenknochen der Extremitäten, es gibt aber auch kleinere Nester in den platten Knochen des Schädeldachs, der Rippen, des Beckens und des Brustbeins.

Rotes Knochenmark findet sich beim Kind in praktisch allen Markräumen, beim Erwachsenen nur noch in den kurzen und platten Knochen sowie zu einem geringen Teil in den Epiphysen der Röhrenknochen.

Kurzfakten zum Knochenmark
Definition Spezialisiertes Stammzellbindegewebe in Hohlräumen von Knochen, das der Blutzellbildung dient.
Aufbau

Grundgerüst aus retikulären Bindegewebszellen, die ein Netz bilden

Vorstufen der Blutzellen sind in Maschen des Gerüstes

Fettzellen als Platzhalter

Einteilung

Gelbes Knochenmark: Hoher Anteil an Fettzellen

Rotes Knochenmark: Hoher Anteil an Blutzellen und deren Vorläufern

Beurteilungs-methoden Ausstrich, histologische Untersuchung
Blutbildung

Nachkommen multipotenter hämatopoetischer Stammzellen durchlaufen verschiedene Differenzierungsstufen bis zur Ausbildung reifer Blutzellen

Regelung der Blutbildung über Regulationsmechanismen (z.B. Botenstoffe wie Zytokine)

Klinik Stammzelltransplantation

Aufbau

Das Knochengewebe des Menschen besteht hauptsächlich aus Lamellenknochen, welche sich in eine äußere Kortikalis und eine innere Spongiosa gliedern lassen. 

Die Kortikalis ist eine durchgängige und feste Struktur, während die Spongiosa aus dünnen Trabekeln besteht, die säulenförmig verzweigt angeordnet sind. Zwischen diesen Trabekeln befindet sich ein Netz an Freiräumen, in dem sich das Knochenmark befindet. 

Die nutritive Versorgung erfolgt über Gefäßäste jeweils einer oder mehrerer Aa. nutriciae des jeweiligen Knochens. Die Gefäße liegen als weitlumige Sinusoide vor, die aus diskontinuierlichem Endothel sowie einer unterbrochenen Basallamina aufgebaut sind und für kleine und mittlere Proteine sowie Zellen durchlässig sind.

Auch reife Blutzellen können so ins Blut übertreten. Diese sind dazu mit bestimmten Membranproteinen (v.a. Aquaporine und Glykophorine) ausgestattet, die den Endothelzellen anhaften und das Austreten ermöglichen. Vorläuferzellen besitzen diese Membranproteine nicht. In geringem Maße verlassen jedoch trotzdem Stamm- und Vorläuferzellen das Knochenmark und gelangen ins Blut (zirkulierende Knochenmarkszellen). 

Die beschriebene Durchlässigkeit macht das Knochenmark allerdings auch empfänglich für Schädigungen durch im Blut zirkulierende zelltoxische Substanzen, wie beispielsweise Metabolite von Medikamenten.

Das Grundgerüst des Knochenmarks besteht aus retikulären Bindegewebszellen (= fibroblastische Retikulumzellen), die weit verzweigt sind und ein mechanisch zusammenhängendes Netzwerk bilden, über das auch eine zelluläre Kommunikation stattfindet. In den Maschen des Gerüstes von Retikulumzellen befinden sich die Vorstufen der Blutzellen.

Neben den Gerüstzellen finden sich Fettzellen im Knochenmark, die als Platzhalter dienen. Rotes und gelbes Knochenmark lassen sich durch ihren Anteil an Fettzellen unterscheiden. Gelbes Knochenmark ist reich an Fettzellen, rotes reich an Blutzellen und deren Vorläufern. Beide enthalten also beide Zelltypen, jedoch mit einem unterschiedlichen Volumenanteil.

Wird eine gesteigerte Hämatopoese benötigt, können die Fettzellen ihre Fettspeicher entleeren und der frei gewordene Platz zur Einnistung neuer Inseln erythropoetischer Vorläufer (erythropoetische Inseln) genutzt werden. Der Gehalt an Fettzellen steht im umgekehrt proportionalen Zusammenhang zur hämatopoetischen Aktivität und ist ein diagnostisches Merkmal zur Einschätzung der Aktivität des Knochenmarks. Je nach Bedarf kann sich das Knochenmark von gelbem zu rotem Knochenmark oder anders herum umwandeln.

Im Knochenmark befinden sich zahlreiche Makrophagen, die der Phagozytose apoptotischer unreifer Blutzellen dienen. Solche Apoptosevorgänge finden häufig und regelmäßig statt, sie sorgen für das Aussondern funktionell oder morphologisch nicht intakter Zellen. Makrophagen können außerdem mit ihren langen Fortsätzen durch das Lumen der Sinusoide hindurch Erythrozyten abfangen und ausmustern.

Die phagozytische Aktivität steht unter der Kontrolle von Zytokinen, Makrophagen sezernieren aber auch selbst Zytokine. Diese Wechselwirkungen sorgen für die Regulation des Auf- und Abbaus von Zellen im Knochenmark.

Gewinnung und Lichtmikroskopie von Knochenmark

Ausstrich

Für die Beurteilung des Knochenmarks eignen sich vornehmlich zwei Verfahren: der Ausstrich und die histologische Untersuchung. 

Das Ausstreichen einer kleinen Probe aus einer Punktion (bei der ein Knochenmarkszylinder gewonnen wird) auf einem Objektträger, der Knochenmark-Ausstrich, gilt dabei als einfachstes Verfahren. Nach Färbung (bspw. nach Pappenheim) werden die einzelnen Zellen in unterschiedlich ausgereiften Stadien sichtbar. Fettzellen und die Gewebestruktur lassen sich im Ausstrich nicht gut beurteilen. 

Die Beurteilung erfolgt unter dem Lichtmikroskop.

Lichtmikroskopische Vergrößerung und Möglichkeiten der Beurteilung
100-fach

Verhältnis von Fettzellen zu hämatopoetischen Zellen

Zellansammlungen mit lymphfollikelähnlicher Morphologie

Megakaryozyten 

400-fach

Verhältnis myelopoetischer zu erythropoetischen Zellen beträgt 3/4:1

Mastzellen durch dunkle Flecken erkennbar

1000-fach Morphologische Beurteilung einzelner Zellen (Pathologien erkennbar)

Mit Hilfe verschiedener Färbungen (bspw. Berlinerblau-Färbung), lässt sich der Eisengehalt der Zellen semiquantitativ (geschätzt) bestimmen, was diagnostische Bedeutung hat. In dieser Färbung stellt sich Hämosiderin, die wasserunlösliche Form des Speichereisens, blau bis blaugrün dar, die Zellbestandteile hingegen färben sich rot.

Der Eisengehalt des Knochenmarks ist ein guter Gradmesser für die Eisenreserven des gesamten Organismus, da die Eisenspeicherung im Knochenmark sehr genau reguliert wird. Im physiologischen Eisenpräparat finden sich vereinzelt Sideroblasten. Ringsideroblasten (ringförmige Punkte) sind hingegen Ausdruck einer sideroachrestischen Erkrankung. 

Histologie

In der Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE-Färbung) nach Knochenmark-Biopsie ist die Mikroarchitektur des Gewebes (Gefäße, Fasern, Knochenbälkchen) gut erkennbar, eine diagnostische Beurteilung der Morphologie der Zellen ist jedoch nicht gut möglich. Es können immunhistochemische Verfahren zur Anwendung kommen, was in einem Ausstrich nur bedingt oder gar nicht möglich ist.

Die Darstellung der Gesamtheit des Gewebes erlaubt die Erkennung infiltrativer Erkrankungen wie Metastasen, granulomatöser oder lymphoproliferativer Veränderungen sowie Vernarbungen und knöcherne Veränderungen. 

Zudem ist es möglich, den Gehalt an Retikulinfasern mit einer Silbernitrat-Färbung nach Gömöri zu bestimmen. Bei myeloproliferativen Syndromen, vor allem der Osteomyelofibrose, ist dieser erhöht. 

Eine Biopsie des Knochenmarks folgt normalerweise der Punktion, erst die Gesamtheit aus beiden Untersuchungen ergibt das vollständige Bild der funktionellen und anatomischen Verhältnisse des Knochenmarks. 

Blutbildung

Die Bildung der Blutzellen findet im Knochenmark statt. Ausgangspunkt ist eine kleine Population multipotenter hämatopoetischer Stammzellen, von denen alle Zellteilungen ausgehen. Diese Zellen sind teilungsfähig, aber wenig teilungsaktiv, undifferenziert und lebenslang zur Selbsterneuerung fähig. Nachkommen, die aus diesen Zellteilungen hervorgehen, differenzen in die unterschiedlichen Zellreihen, in denen es über verschiedene Differenzierungsstufen bis zur Ausbildung reifer Blutzellen kommt.

Auf dem Weg dorthin werden die Zellen zeitweise in hohem Maße teilungsfähig, was für die massenhafte Vermehrung von Bedeutung ist, die auch physiologischerweise vorkommt. Im Rahmen dieser starken Vermehrung verlieren die Zellen die Fähigkeit zur Selbsterneuerung (Vorläuferzellen, Progenitorzellen) und mit jeder weiteren Teilung verringern sich ihre Differenzierungsmöglichkeiten (festgelegte Progenitorzellen, CFU).

Der Nachweis der einzelnen Stufen der Zelldifferenzierung gelingt über stadienspezifische Kombinationen verschiedener Oberflächenmoleküle, zu denen unter anderem CD45-Isoformen gehören.

Steuerung der Blutbildung im Knochenmark

Im Knochenmark muss die Blutbildung ein Gleichgewicht zwischen einer bedarfsgerechten Neubildung von Zellen und der Verhinderung einer Überproduktion gehalten werden. Dies geschieht über eine Vielzahl von Regulationsmechanismen, von denen bis heute nicht alle im Detail verstanden sind.

Die wichtigste Klasse von Botenstoffen, die regulierend wirken, sind Zytokine. Sie stammen aus Stromazellen des Knochenmarks, aus der Niere (Erythropoetin) sowie aus der Leber (Thrombopoietin). Zudem gibt es Zytokine, die auf spezifische CFU wirken und als colony stimulating factors bezeichnet (CSF) werden. Sie können auch gentechnisch hergestellt werden und kommen bspw. im Rahmen der Therapie einer Agranulozytose zur Anwendung.

Neben Zytokinen sind noch eine Reihe anderer Stoffe an der Regulation des feinen Gleichgewichtes zwischen Neubildung und Neubildungsinhibition beteiligt, unter anderem Signale aus Knochenzellen, die über Zell-Zell-Kontakte vermittelt werden.

Stoffe, die auf die Hämatopoese wirken, nehmen also Einfluss auf die Steuerung des Differenzierungsweges, die Menge der gebildeten Zellen und die Zellreifung.

Wie du nun erfahren hast, liegt der Ursprung der Blutzellen im Knochenmark. Nun möchtest du sicher mehr über das Blut und seine Bedeutung erfahren. Dazu sind die folgenen Lernmedien ideal:

Klinik

Im Rahmen verschiedener hämatologischer Erkrankungen kann es notwendig sein, Knochenmark zu transplantieren. Dabei wird nicht das Knochenmark selbst, sondern seine hämatopoetischen Stammzellen übertragen, weshalb der Begriff Stammzelltransplantation zutreffender ist.

Unterschieden wird dabei zwischen der autologen und der allogenen Transplantation. Bei ersterer werden dem Patienten eigene Stammzellen entnommen, bevor seine restlichen  hämatopoetischen Zellen mithilfe einer hochdosierten Chemotherapie bzw. Bestrahlung vollständig vernichtet werden. Die gewonnenen Stammzellen werden dann rücktransplantiert.

Bei der allogenen Transplantation sind die eigenen Stammzellen dysfunktional oder anderweitig in ihrer Funktion gestört, weshalb die Stammzellen eines Fremdspenders transplantiert werden, die die normale Knochenmarksfunktion wiederherstellen sollen. Voraussetzung dafür ist die Kompatibilität des Spendermaterials (Major Histocompatibility Complex / HLA-Übereinstimmung).

Erkrankungen, die eine autologe Transplantation notwendig machen sind unter anderem das Multiple Myelom sowie Leukämien. 

Eine allogene Stammzelltransplantation kann bei myelodysplastischen Syndromen und einigen Lymphomarten notwendig sein. Unter bestimmten Voraussetzungen kann auch bei Leukämien eine solche Transplantation erforderlich werden.

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Quellen anzeigen

Quellen: 

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  • Kirchner, Th., Müller-Hermelink, H. K., Roessner, A. (2014). Kurzlehrbuch Pathologie (12. Auflage). München: Urban & Fischer, S. 299 ff.
  • Lüllmann-Rauch, R. (2009). Taschenlehrbuch Histologie (3. Auflage). Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 277 ff.
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  • Klinge, R., Pape, H.-C., Silbernagl, S., et al. (2010). Physiologie (6. Auflage). Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 228 ff.
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Text, Review & Layout:

  • Andreas Rheinländer
  • Dr. med. Charlotte Barthe
  • Nicole Gonzalez
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