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Thymus - Histologie

Der Thymus (Bries) ist ein parenchymatöses Organ des Immunsystems, das zu den primären lymphatischen Geweben des T-Zell-Systems zählt. Als primäres lymphatisches Organ enthält der Thymus keine retikulären Fasern und keine Lymphfollikel. Er besitzt außerdem keine afferenten Lymphbahnen.

Aufbau und Merkmale

Der Aufbau des Thymus ist maßgeblich vom Alter des Menschen abhängig, es existieren strukturelle und funktionelle Unterschiede zwischen dem adulten und nicht-adulten Thymusgewebe.

Thymus - anterior

Thymus des Neugeborenen

Die embryonale Anlage des Thymus ist zunächst rein epithelial. Ab der 9. Woche wandern lymphatische Vorläuferzellen aus den fetalen Blutbildungsstätten und später dem Knochenmark ein und verteilen sich im Thymus. Ab diesem Zeitpunkt werden sie als Thymozyten bezeichnet.

Der Thymus des Neugeborenen ist in Rinde und Mark unterteilt.

In der Rinde liegen viele Thymozyten, die histologisch Ähnlichkeit mit Lymphozyten haben, wodurch sich die Rinde in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung stark anfärbt. Hier befinden sich locker verteilte Thymusepithelzellen, die durch Desmosomen untereinander verbunden sind. Eine begrenzende Schicht von Thymusepithelzellen, deren Basallamina nach außen weist, grenzt den intrathymischen vom extrathymischen Bindegewebsraum ab.

Die übrigen Epithelzellen bilden ein dreidimensionales Netz, das Rinde und Mark durchspannt und in dem sich Thymozyten finden. Sie überwiegen in der Rinde stark, sodass Thymusepithelzellen dort fast nicht erkennbar sind. Die Thymozyten scheinen von Thymusepithelzellen umgeben (umhüllt) zu sein.

Thymus - rechts lateral

Histologisch sind beide Zelltypen anhand der Kernfärbung differenzierbar. Thymozyten besitzen einen eher kleinen dunklen Kern, Epithelzellen hingegen einen großen hellen Kern.

Das Mark enthält T-Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und verschiedene Epithelzelltypen. Hier finden sich eosinophile Aggregate, die durch zwiebelschalenartiges Umeinanderlegen der Thymusepithelzellen entstehen, die Hassall-Körperchen. Sie liegen meist als kugelige Körperchen vor, größere Exemplare können zu homogenen Material degenerieren. Ihre Funktion ist bis heute trotz intensiver Forschung nicht hinreichend geklärt. Möglicherweise sind sie für die Bildung von regulatorischen T-Zellen und den Abbau apoptotischer Thymozyten von Bedeutung.

Der Thymus des Neugeborenen ist von einer zarten Bindegewebskapsel umschlossen, die elastische und kollagene Fasern enthält und kurze Septen mit darin liegenden Gefäßen abgibt, die bis in an das Mark reichen. Sie unterteilen das Parenchym unvollständig, da sie nur die Rinde durchziehen, sodass sich Pseudoläppchen ausbilden. Das Mark bildet einen durchgehenden, nicht unterbrochenen Kern.

Beim nicht-adulten Menschen dient der Thymus der Reifung von Thymozyten zu immunkompetenten, aber nicht autoimmunen, d.h. selbsttoleranten, T-Lymphozyten. Daher stammt auch deren Name: T-Lymphozyten, das T steht für Thymus.

Thymus - axial

Die aus den Blutbildungsstätten stammenden Zellen gelangen über das Blut zum Thymus. Dort passieren sie die Blut-Thymus-Schranke an der Grenze von Mark und Rinde. Angelockt werden sie durch Chemokine. Die zunächst noch doppelt negativen Thymozyten (CD3- und CD4/CD8-negativ) werden durch Genumlagerung zu doppelt positiven Thymozyten.

Sie durchlaufen einen Selektionsprozess, indem sie MHC-Klasse I- oder MHC-Klasse II-Moleküle erkennen (positive Selektion) müssen. Dies geschieht in der Thymusrinde. Können sie das nicht, werden sie in Apoptose geschickt. Erkennen sie jene Moleküle, wird dadurch die Art ihres Ko-Rezeptors bestimmt (CD4- oder CD8-positiv).

Als nächstes kommen die Zellen im Thymusmark mit Selbst-Peptiden in Berührung, die von MHC-Molekülen des Thymus präsentiert werden (negative Selektion). Kommt es zur Reaktion, bedeutet dies, dass sie autoreaktiv sind. Sie werden in Apoptose geschickt. Die Präsentation der Selbst-Peptide erfolgt vorwiegend durch dendritische Zellen, aber auch durch Makrophagen und Thymusepithelzellen.

Die Selektionsprozesse erzeugen immunkompetente einfach positive und damit reife T-Lymphozyten, die in der Peripherie auf Antigene reagieren können. Mit diesen Antigenen hat der Körper vorher noch nie Kontakt gehabt. Sie entstehen für die Antigenpräsentation der positiven Selektion im Thymus durch eine Art „Zufallsgenerator“ der Genexpression, bei dem Millionen, womöglich sogar Milliarden von Antigenstrukturen entstehen.

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Durch diese Variabilität sind praktisch alle in der Natur vorkommenden Antigene abgedeckt, ohne, dass der Körper damit vorher in Kontakt kommen musste. Gerade einmal 3 bis 5% aller Thymozyten überleben diesen Selektionsprozess. Dies ist dennoch vollkommen ausreichend.

Histologisch kann die Reifung der T-Zellen nicht anhand ihrer Morphologie nachgewiesen werden, sondern erfolgt durch Nachweis der Oberflächenmoleküle CD3, CD4 und CD8. Neben diesen kann  auch der Nachweis von Isoformen des Oberflächenmoleküls CD45 den Entwicklungsstand beschreiben. Die Nachweise erfolgen immunhistochemisch oder in der Durchflusszytometrie (Fluoreszenzmarkierung).

Neben den beschriebenen Prozessen für T-Lymphozyten reifen im Thymus auch weitere Sub-Populationen von Immunzellen, die z.T. andere Prozesse durchlaufen. 

Der Thymus des Neugeborenen ist bereits voll ausdifferenziert. Bis zur Pubertät wächst der Thymus weiter und erreicht dann seine maximale Größe.

Thymus

Adulter Thymus

Mit Ende der Pubertät finden im Thymus im deutlichen Maße Umbauprozesse statt. Er bildet sich zurück, wird kleiner, die Rinde wird abgebaut und das Mark dünnt aus (Thymusinvolution). Diese Vorgänge sind etwa mit dem Ende der 5. Lebensdekade abgeschlossen, von da an verbleibt er in diesem Zustand.

Abgebaute Bereiche des Parenchyms werden durch univakuoläres Fettgewebe ersetzt. Daher ist der adulte Thymus massiv von Fettzellen und ganzen Fettzellarealen durchsetzt. Die Rinde ist praktisch nicht mehr existent, das Mark verbleibt als dünner, noch zusammenhängender Strang.

Wegen dieses Umbaus wird der Thymus beim Erwachsenen klinisch häufig auch als „retrosternaler Fettkörper“ bezeichnet, wenngleich diese Bezeichnung unzureichend ist: Trotz des deutlichen Verlustes funktionsfähigen Thymusgewebes bleibt seine Funktion zeitlebens erhalten. Es werden weiterhin undifferenzierte T-Zell-Vorläufer zu reifen T-Zellen entwickelt, wenngleich deren Anzahl deutlich geringer ist. Dieser Nachweis konnte selbst bei 100-jährigen Menschen noch erbracht werden.

Thymus - Histologie

Das prominente Fettgewebe dehnt sich im extrathymischen Raum aus, während die Zellen des intrathymischen Raumes weiterhin vom subkapsulären Epithel bedeckt sind.

Im erwachsenen Präparat sind Rinden- und Markanteile nur schwer oder sogar gar nicht mehr voneinander zu unterscheiden. Es finden sich allerdings weiterhin Hassall-Körperchen.

Histologische Differentialdiagnose

Thymuspräparate des Neugeborenen haben gewisse Ähnlichkeit mit Milz und Tonsillen. In der Milz finden sich jedoch Lymphfollikel und in den Tonsillen die typischen Krypten. Die Abgrenzung der verschiedenen Thymuspräparate untereinander geschieht über den Anteil an Fettgewebe, der im Neugeborenen äußerst gering ist.

Klinik

Eine Thymusaplasie, also das Fehlen des Organs, geht mit einer schweren Immunstörung einher. Sie kann im Rahmen eines angeborenen Syndroms vorkommen (DiGeorge-Syndrom).

Die Thymusdysplasie, eine Fehlbildung des Organs, ist hingegen nicht Auslöser, sondern Symptom eines schweren Immundefektes, d.h. Resultat der zugrunde liegenden Störung der T-Zell-Entwicklung oder der T-Zell-Funktion. Aus diesem Grund kann die Thymusfunktion in solchen Fällen durch eine allogene Knochenmarktransplantation wieder normalisiert werden. Der Thymus ist nur bei Immundefekten vom T-Zell-Typ gegebenenfalls beteiligt.

Primäre Immunstörungen vom B-Zell-Typ sind nicht mit einer Entwicklungsstörung des Thymus assoziiert, da die B-Zell-Reifung nicht im Thymus stattfindet. Jedoch kann es im Rahmen von rezidivierenden Infektionserkrankungen, die als Folge eines solchen Immundefektes auftreten, zu einer pathologischen Thymusinvolution und -dysplasie kommen.

Die Hypoplasie des Thymus ist zumeist mit dem DiGeorge-Syndrom verknüpft, kommt aber auch bei anderen Erkrankungen vor. Es handelt sich um einen Befund, bei dem der Thymus für das entsprechende Alter zu klein ist. Die altersbedingte Involution des Thymus ist daher keine Hypoplasie.

Die Hyperplasie des Thymus ist meist idiopathisch bedingt, kommt aber auch im Rahmen eines Morbus Addison oder nach Radio- bzw. Chemotherapie vor. Sie ist definiert durch eine nicht-neoplastische Vermehrung des normalen Thymusgewebes.

Tumore des Thymus sind insgesamt eher selten. Es gibt benigne Tumore sowie maligne vom Typ I (kortikale Thymome und hochdifferenzierte Thymuskarzinome) und vom Typ II. Die Gruppe vom Typ II enthält eine Vielzahl von histologischen Typen, die zum Teil absolute Raritäten darstellen.

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Quellen anzeigen

Quellen:

  • R. Lüllmann-Rauch: Taschenatlas Histologie, 3. Auflage, Thieme (2009), S. 287 ff., 325 ff.
  • A. Benninghoff, D. Drenckhahn: Anatomie - Band 2, 16. Auflage, Elsevier (2004), S. 153 ff.
  • W. Böcker, H. Denk, U. Heitz et al.: Pathologie, 5. Auflage, Urban & Fischer (2012), S. 461 ff.
  • G. Aumüller, G. Aust, A. Doll et al.: Duale Reihe – Anatomie, 2. Auflage, Thieme (2010), S. 145 ff.
  • A. Rheinländer, B. Schraven, U. Bommhardt: CD45 in human physiology and clinical medicine. Immunol Lett. 2018 Apr;196:22-32. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.009
  • U. Welsch, W. Kummer: Lehrbuch Histologie, 4. Auflage, Elsevier (2014), S.275 ff.

Text, Review, Layout:

  • Andreas Rheinländer
  • Stefanie Bauer
  • Marie Hohensee

Illustration:

  • Thymus - anterior - Yousun Koh
  • Thymus - rechts lateral - Yousun Koh
  • Thymus - axial - National Library of Medicine
  • Thymus - Begoña Rodriguez
  • Thymus - Histologie
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